亚临床甲状腺功能减退与冠心病关系的M e t a分析

【摘要】目的探讨亚临床甲状腺功能减退与冠心病的相关性。方法检索1 9 9 6-2 0 1 0年4月发表的关于亚临床甲状腺功能减退与冠心病关系的前瞻性研究文献，提取相关数据并应用S t a t a l 1．O软件进行统计分析。结果共纳入相关文献l 1篇(累积样本量1 5 5 7 7例)，显示亚临床甲状腺功能减退对冠心病的作用合并R R值为1．1 2[9 5％C I(O．9 9，1．2 8)]，无统计学意义(P>0．0 5)。对亚组分析发现，跟踪时间>5年组、平均年龄<6 0岁组、亚洲人群和促甲状腺激素(T S H)>／7 m U／L组亚临床甲状腺功能减退是冠心病的危险因素，合并R R值分别为1．1 9[9 5％C I(1．0 3，1．3 8)]，1．5 4[9 5％C I(1．1 6，2．0 4)]和1．5 7[9 5％C I(1．o 1，2．4 3)]。结论亚临床甲状腺功能减退对冠心病的发生可能是长期的潜在作用，主要影响年龄<6 0岁的人群和亚洲人群，且随亚临床甲状腺功能减退者的H水平增高惠冠心病的风险增大。

【关键词】   亚临床甲状腺功能减退    冠心病  M e t a分析  前瞻性研究

亚临床甲状腺功能减退指以血清游离三碘甲状腺原氨酸(F T 3)、游离甲状腺素(F r 4)水平正常而促甲状腺激素(T S H)水平增高为特点的一种内分泌代谢性疾病’。亚临床甲状腺功能减退在人群中的发病率为4．3％，其中老年人和女性亚临床甲状腺功能减退的发病率较高。，近年来，有研究发现亚临床甲状腺功能减退与胆固醇水平”‘和动脉粥样硬化有关。本研究通过M e t a分析的方法综合评价亚临床甲状腺功能减退与冠心病之间的相关性，以期获得亚临床甲状腺功能减退与冠心病关系的证据。

1材料与方法

医院临床流行病教研室；E～m a i l．s i p 5 6@y a h o o．C O B1．1资料来源计算机检索M E D L I N E、E M B A S E、T h e C o．c h r a n e L i b r a r y、O V I D、B I O S I S数据库，制定两类检索主题词，每次检索将两类检索主题词组合。其中第一类检索词包括：t h y r o i d d i s e a s e s，h y p o t h y r o i d i s m，s u b c l i n i c a l h y p o t h y r o i d i s m，S C H，s u b c l i n i c a l d y s t h y r o i d i s m，s u b c l i n i c a l t h y r o i d；第二类主题词包括：c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s，c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e，m y o c a r d i a l i s c h e mi a，c o r o n a r y h e a r t d i s e a s e，CHD，my o c a r d i a l i n—f a r e t i o n，a n g i n a。检索语言为英文，发表日期为1 9 9 6-2 0 1 0年4月。

1．2文献纳入与排除标准文献纳入标准：(1)1 9 9 6-2 0 1 0年4月发表的有关亚临床甲状腺功能减退与冠心病的前瞻性研究；(2)各文献研究目的明确、统计方法正确、能提供亚l临床甲状腺功能减退与冠心病关系的综合统计指标相对危险度R R值或H R值及其9 5％c I，或者可以根据提供的数据算出。文献排除标准：(1)文献统计方法错误，前后数据矛盾；(2)

重复发表或者数据类似、结果雷同文献只取其中一篇。

由两位研究者分别按照提供的检索策略和提供的数据库进行独立检索，并对不符合纳入标准的文献进行排除，然后进行相互评阅，意见不统一时咨询第三者，由第三者协议解决。提取相关信息包括：文献第一作者、发表年份、性别、年龄、样本量、跟踪时间、研究对象地区、亚临床甲状腺功能减退者平均T S H水平或范围、冠心病类型、R R值及其9 5％C I。将H R

值近似为R R值，对文献没有提供R R值及其9 5％C I但有原始数据的自行计算。对最后入选的文献进行异质性检验(Q检验)，用Q统计量法检验各个研究间的异质性，并计算异质性检验统计量I。参考有关文献界定异质性高低：0—2 5％为无异质性，2 6％一5 0％为轻度异质性，5 1％一7 5％为中度异质性，7 6％～1 0 0％为高度异质性。按照该标准，当I低于5 0％采用固定效应模型，I超过5 0％时利用随机效应模型对有异质性的研究进行合并。对纳入文献的质量进行敏感性分析探索异质性来源。对发表偏倚进行B e g g s检验和E g g e r’s检验，并绘制相关图形，即森林图、漏斗图等。

2结果

2．1文献基本情况通过检索共查到相关文献2 8篇，共纳入文献1 1篇～‘，累积样本量1 5 5 7 7例(见表1)；排除病例对照研究1篇，横断面研究5篇。，回顾性研究1篇，综述3篇，信件2篇，病例报告2篇，缺少能计算的相关数据3篇，重复发表l篇。

·2．2亚临床甲状腺功能减退与冠心病关系的M e t a分析对纳入的研究进行M e t a分析，结果显示：I=3 8．6％，说明各结果间存在轻度异质性；P=0．0 9 2，说明文献的质量没有对合并的结果产生影响，故采用固定效应模型。合并后R R值为1．1 2[9 5％C I(O．9 9，1．2 8)]，即亚l临床甲状腺功能减退者患冠心病的危险是甲状腺功能正常者的1．1 2倍(见图1)，但无统计学意义。为探索异质性来源，按跟踪时间、年龄、地区、T S H水平对纳入文献进行亚组分析。

2．2．1按随访时间不同进行分层分析按随访时间长短分析亚临床甲状腺功能减退与冠心病关系，将研究文献分成≤5年组和>5年组。组间异质性检验P=0．0 4 3，表明研究的随访时间不同，亚临床甲状腺功能减退者患冠心病的风险不同。随访时间≤5年组的研究显示合并R R值为0．8 4，P>0．0 5，不能确定亚临床甲状腺功能减退与心血管疾病的关系。而随访时间>5年组的研究显示合并R R值为1．1 9，P<0．0 5，亚临床甲状腺功能减退者是冠心病的危险因素(见图2)。

2．2．2按年龄进行分层分析将纳入研究义献的人群按平均年龄进行亚组分析：<6 0岁组与≥6 0岁组组问异质性检验P=0．0 1 2，说明不同年龄段亚临床甲状腺功能减退对冠心病的

作用有差别。平均年龄<6 0岁组亚I临床甲状腺功能减退是冠心病的危险冈素，合并R R值为1．5 4，P<0．0 5，而平均年龄≥6 0岁组R R值为1．0 3，P>0．0 5，说明在6 0岁以后亚临床甲状腺功能减退对冠心病的作用较弱，无统计学意义(见图3)。

2．2．3按地区分层进行分析对纳入文献按地区不同分为美洲、亚洲、欧洲3个亚组，分析不同地区人群亚临床甲状腺功能减退与冠心病之间的关系，发现美洲和欧洲人群中亚临床甲

状腺功能减退者患冠心病的R R值分别为1．0 4和1．1 0，且9 5％C I均包含1，表明欧美地区亚临床甲状腺功能减退者患冠心病的风险较弱，且无统计学意义。而亚洲人群亚临床甲状腺功能减退者与甲状腺功能正常者比较患冠心病风险的R R值为1．8 9，9 5％C I(1．2 7，2．8 0)，有统计学意义。组间异质性检验P=0．0 0 0，说明不同地域人群亚临床甲状腺功能减退者患冠心病风险的差别很大，亚洲人群亚临床甲状腺功能减退患者患冠心病的风险要明显高于其他地区人群(见图4)。

2．2．4按T S H分层进行分析共有7篇文献给出了亚临床甲状腺功能减退者的平均或中位T S H水平，通过对不同T S H水平的亚临床甲状腺功能减退与冠心病的关系森林图(见图5)，平均T S H水平4～7 m U／L组不能确定亚临床甲状腺功能减退是冠心病的危险因素O R：1．1 0，9 5％C I(0．9 5，1．2 9)，P>0．0 5，无统计学意义，而平均T S H 97 m U／L组亚临床甲状腺功能减退是冠心病的危险因素O R=1．5 7，9 5％C I(1．0 l，2．4 3)，P<0．0 5。说明亚临床甲状腺功能减退患者的T S H水平是冠心病易感的一个危险因素，随着亚临床甲状腺功能减退者的T S H水平增高，其患冠心病的风险可能会增大。

2．3发表偏倚发表偏倚用B e g g等‘”和E g g e r等。提出的秩相关法或线性回归法进行发表偏倚的识别和评估，由B e g g检验得出Z=0．4 7，P：0．6 4；E g g e r检验得出t=0．7 4，P=0．4 8，差异无统计学意义。提示本研究没有明显发表偏倚，可信度较高(见图6)。计算失安全系数N f s=1 1 8，说明具有良好的稳健性。

3讨论

冠心病亦称缺血性心脏病，根据WH O的临床分型标准分为心绞痛、心肌梗死和猝死。目前认为冠心病是一种由遗传因素与环境因素相互作用所致的慢性疾病。冠心病的疾病危险因

素有高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖症等，但目前各研究对于亚临床甲状腺功能减退是否为冠心病的危险因素还颇有争议。

亚临床甲状腺功能减退是常见的内分泌代谢性疾病，以血中T S H水平升高为基本特征。随着T S H检测方法的不断改进，亚临床甲状腺功能减退的检出率也呈上升趋势。甲状腺功能减退可引起继发性高脂血症和动脉粥样硬化，增加冠心病的发病率，是冠心病的危险因素之一，而亚临床甲状腺功能减退可引起类似甲状腺功能减退的临床症状，但是程度轻微，因此容易被忽视。本研究对纳入的1 1篇前瞻性研究进行M e t a分析发现，纳入研究文献合并R R值为1．1 2，表明亚临床甲状腺功能减退与冠心病易感性呈弱关联，提示亚临床甲状腺功能减退可能是冠心病易感性的潜在危险因素。通过本研究还可以发现随访时间>5年的研究中亚临床甲状腺功能减退者患冠心病的风险明显高于随访时间≤5年的研究，说明亚临床甲状腺功能减退对冠心病起轻微的长期的促进作用，此外，年龄因素是亚临床甲状腺功能减退患者患冠心病的一个危险因素，本研究发现<6 0岁的亚临床甲状腺功能减退者患冠心病的风险要明显高于≥6 0岁的亚临床甲状腺功能减退者，提示<6 0岁的亚临床甲状腺功能减退患者应注意对冠心病的一级、二级预防。通过对地域研究发现，亚洲人亚临床甲状腺功能减退患者患冠心病的概率明显高于欧洲人和美洲人，提示亚洲人群为亚临床甲状腺功能减退患冠心病的易感人群。对T S H水平进行研究发现，当亚临床甲状腺功能减退患者的T S H水平≥7 m U／L时，亚临床甲状腺功能减退患者患冠心病的风险显著增高，提示亚临床甲状腺功能减退者T S H水平I>7 m U／L时应进行适当治疗并注意预防冠心病的发生。但由于亚临床甲状腺功能减退常无症状或症状轻微而不引起人们的注意，使其成为冠心病的隐患，故建议将亚临床甲状腺功能减退诊断纳入健康体检的指标之一。本研究采用B e g g等和E g g e r等提出的秩相关法或线性回归法进行发表偏倚的识别和评估，结果均提示无发表偏倚

(P=0．6 4，P=0．4 8)。此外，本研究的所有数据均来自观察性研究，M e t a分析本身属于观察性研究而非试验性研究，因此研究可能会受混杂因素等的影响而存在偏倚’。本研究对可能影响结果的因素进行了亚组分析，由于本研究纳入文献中关于亚临床甲状腺功能减退患者性别因素与冠心病易感性关系的文献较少，故未对性别因素进行亚组分析。本研究纳入的文献中有两篇未进行混杂因素调整]，调整文献中各自调整的混杂因素也不尽相同，对结果可能产生一定的影响，且对年龄和T S H水平是以其人群的均数或中位数来分组的，且亚洲人群中亚l l缶床甲状腺功能减退与冠心病的关系只有两个前瞻性研究，这样就增加了偏倚的可能性，故尚需大量以该特征人群为基础的前瞻性研究来支持。

综上所述，本研究支持亚临床甲状腺功能减退可能为冠心病的危险因素，本研究是在查阅大量文献并严格遵循制定的文献纳入和排除标准的基础上完成，因此选择偏倚比较小。发表偏倚也得到了严格的控制，这些均在一定程度上保证了本研究结果的可靠性，但是，考虑到M c t a分析的局限性，本结论尚需大样本的前瞻性研究来支持。