摘要：采用溶剂浇铸法制备阿立哌唑口腔膜剂。以膜剂的厚度、质量、机械性能、崩解时间、含量及含量均匀度为指标，采用单因素试验考察了成膜材料、增塑剂和填充剂对膜剂性能的影响。所得优化处方制品厚度均匀性较好、具有适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异、含量及含量均匀度符合中国药典要求，在体外能在30 s内崩解。以市售阿立哌唑口腔崩解片为参比制剂，对比研究优化后膜剂的体外溶出度和在Beagle犬体内的药动学行为。结果表明，本品在pH 4．0乙酸盐缓冲液中的溶出行为优于参比制剂，在Beagle犬体内与参比制剂生物等效。

关键词：阿立哌唑；口腔膜剂；溶出；药动学；生物等效性

口腔膜剂(orodispersible films)是一种结合了片剂(剂量准确、自身给药)和液体制剂(易吞咽、起效快)优势的新型口服药物传递系统，溶出速度快，起效时间接近液体制剂。药物在口腔中接触少量唾液即可在30 s内崩解，且无需咀嚼和水送服，无砂砾感，是一种新型快速释药制剂M1。精神分裂症是一种常见的精神疾病，在全世界的患病率约为1％№。目前，药物治疗仍是治疗精神分裂症的主要方式之一。阿立哌唑(aripiprazole，)具有安全性高及耐受性好等临床特性，尤其在锥体外系反应和静坐不能、体重、代谢和催乳素水平等方面不良反应倾向极低。1已有普通片剂、胶囊和口崩片等口服固体制剂上市。将制成口腔膜剂，特别适合对传统固体制剂有吞咽困难的患者。相对于口崩片，膜剂可塑性强，不易脆碎，保证了给药剂量的准确性；口感更好，且具备一定黏性，不易吐出，能提高患者依从性幢。本研究采用溶剂浇铸法制备口腔膜剂，考察了成膜材料、增塑剂和填充剂对其性质的影响，并对优选处方膜剂进行质量评价。以市售1口腔崩解片为参比制剂，评价了自制膜剂的体外溶出行为和在Beagle犬体内的药动学特征。

1仪器与试药

    LC．20A型高效液相色谱仪(包括SPD．20A型紫外检测器)(日本Shimadzu公司)；D／max 2500PC(18 kw)型x射线衍射仪(日本理学公司)；CHY-c2型测厚仪和xLw(PC)型智能电子拉力试验机(济南兰光机电技术有限公司)；Nicolet 330型傅里叶变换红外光谱仪(美国Therrno公司)；S一3400N型扫描电镜(日本Hitachi公司)；ZRS．8G型智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)；6410A型三重四极杆串联质谱仪(美国Agilem公司)。

    l原药(含量99．8％，批号20130902)和1对照品(含量100．0％，批号20130801)(重庆医药工业研究院有限责任公司)；1口腔崩解片(参比制剂，成都康弘药业集团股份有限公司，规格5 mg，批号131112)；盐酸坦洛新(内标，鲁南贝特制药有限公司，含量99．8％，批号110801)：羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E3、E5、E15、E50)；羟丙纤维素(HPC，美国Ashland公司，规格LF)：普鲁兰多糖(山东福瑞达生物科技有限公司)：聚乙

烯醇(PvA，美国阿拉丁工业公司，规格1 788)；麦芽糊精[德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％]；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；甘油、无水乙醇(湖南尔康制药股份有限公司)；枸橼酸三乙酯(TEC，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；低取代羟丙纤维素(L．HPC)、预胶化淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)；微晶纤维素(MCC，德国瓜S公司，规格VIⅥ冲UR 101)；甘露醇(法国Roquette公司)；安赛蜜(维多公司)；木糖醇(山东福田科技集团有限司)：牛奶香精(泰兴市三华食品添加剂厂)；赤藓红(上海染料研究所有限公司)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。Beagle犬[7～9 kg，雄性，重庆市中药研究院实验动物研究所，动物合格证编号SCxK(渝)2012一0006，使用许可证号SYXK(渝)2012-0004]。

2方法与结果

2．1 1口腔膜剂的制备

    采用溶剂浇铸法制备1口腔膜剂。精密称取处方量成膜材料，加入纯化水并持续搅拌30 min，以形成均质黏稠液，再加入增塑剂。取处方量1和填充剂混匀，用无水乙醇分散，合并入上述黏稠液中。最后加入剩余辅料，500 r／min持续搅拌60 min，静置消泡。将形成的无气泡混悬黏稠液浇铸于适宜模具上，浇铸厚度0．8 mm，50℃干燥20 min，取出起膜，

切割成所需大小，即得。

2．2测定方法

2．2．1厚度和质量

    用测厚仪在膜剂不同位置(4个角和中心)测定厚度口1，并精密称定每枚膜剂质量，计算均值和标准偏差。

2．2．2机械性能

    衡量膜剂机械性能主要有3个指标：抗张强度、伸长率和耐折度旧1。将膜剂切割成2．0 cm×3．0 cm大小，每枚膜剂采用拉力试验机(拉伸速度为25 mm／min)纵向拉伸，直至膜剂断裂为止，记录读数，计算抗张强度和伸长率。在膜剂同一部位反复折叠至其断裂以测定膜剂的耐折度，用断裂前双折叠次数的对数来表示耐折度b1。

2．2．3崩解时间

    将膜剂放入装有37℃纯化水50 ml的烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录膜剂的崩散时间，至少取3枚膜剂进行测定。

2．2．4含量

    采用HPLc法测定1的含量。色谱条件：色谱柱InertSustain C】8柱(4．6 Inm×250 Im，5“m)；流动相乙腈：0．0l m01／L磷酸二氢铵溶液(50：50)；检测波长253 nm；流速1．0 ml／min；柱温30℃；进样量20斗1。1浓度c在0．5～100¨g／ml范围内与峰面积彳线性关系良好，线性方程为4=3．738 1×104c+3．751 3×103，尺2=0．999 8。本法日内R5D为O．60％(玎=6)，平均回收率为100．4％(胛=9)，可直接用于l的分析测定。精密称取1对照品适量，用流动相溶解并稀释成0．05 mg／ml的溶液，进样测定，记录峰面积。另取1口腔膜剂1 0枚，分别剪碎，置100 ml量瓶中，加流动相充分振摇约10 min，定容，摇匀，用0．22 um微孔滤膜过滤，取续滤液作供试品溶液，进样测定，记录峰面积。按外标法以峰面积计算供试品含量。

2．3处方因素对膜剂性质的影响

2．3．1成膜材料

参考文献报道，选取普鲁兰多糖、HPMCE5、HPC LF、PVA和麦芽糊精这5种水溶性聚合物，照“2．1”项下方法制备1口腔膜剂，并以外观、成膜性、脱膜性和崩解时间为评价指标，考察膜材对膜剂性质的影响。结果见表l。

由表1可知，处方2和4制备的膜剂其成膜脱膜性和外观均较好，但崩解时间过长，因此考虑采用复合膜材加以改善。结果(表2)表明，以HPMc、HPC和麦芽糊精为复合膜材制备的膜剂厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短。又采用不同规格HPMC进行考察。结果(表3)表明，E15和E50制备的膜剂崩解时间均较长，E3较E5制各的膜剂崩解更快，但拉伸性能差、质脆。中国医药工业杂志Chinese Joumal of Phannaceuticals 2015，46(3)故最终选择HPMC E5、HPC LF和麦芽糊精这3种成膜材料来制备1的口腔膜剂。

2．3．2增塑剂种类和用量

    增塑剂是影响膜剂机械性能的重要因素，其用量也会影响膜剂性能。本试验选取3种常用增塑剂PEG 400、甘油和TEC，以抗张强度和崩解时间为评价指标，考察其对膜剂性质的影响。结果表明，用甘油和TEC制备的膜剂易相互黏连，质软，故

选择PEG 400为膜剂增塑剂。PEG 400用量考察结果见图1。当PEG 400与膜材比例小于1：12时，膜剂的脱膜性差；随PEG 400用量的增加，膜剂的抗张强度也逐渐增加，而崩解时间呈增加趋势。为兼顾膜剂抗张强度和快速崩解特性，最终确定PEG400与膜材的用量比为1：6～1：4。

2．3．3填充剂种类和用量

填充剂可改善膜剂外观和l的分散性，对膜剂机械性能也有一定影响。本试验以MCC、甘露醇、L—HPC和预胶化淀粉为填充剂，考察其对膜剂外观、厚度和崩解时间的影响。结果表明，用甘露醇作填充剂制备的膜剂，干燥过程中会析出不规则晶体，导致膜剂外观均匀度差；以MCC为填充剂时砂砾感明显，厚度不均；采用L—HPC的制品外观平整均匀，且能使1良好分散；预胶化淀粉则能降低膜剂对牙齿及上腭的黏附性，使膜剂在口中更快崩散。

由于L．HPC和预胶化淀粉对膜剂的性质各有益处，故选择L．HPC和预胶化淀粉(1：1)联用作膜剂的填充剂。其用量考察结果见图2。可见，填充剂用量过大，即固含量增大，会导致膜剂偏厚，且膜剂易卷曲，平整度不好，崩解时间也减慢；从患者使用角度考虑，膜剂厚度不宜太薄，故最终确定填充剂与l用量比为l：l～2：l。

2．4优化处方

    根据处方筛选结果，最终确定的处方为：l12．12％，HPMC E5 30．3％，麦芽糊精10．1％，HPCLF 10．1％，PEG 400 10．1％，预胶化淀粉10．1％，L—HPC 10．1％，安赛蜜2．02％，木糖醇3．03％，牛奶香精2．02％，赤藓红0．0l％。照优化处方称取原辅料，按“2．1”项下方法制备1口腔膜剂，测定含量后再分切成2．0 cm×3．0 cm大小，使每枚膜剂载药量为5 mg。制备3批，批号分别为20140726—1、20140726．2和20140726—3，并进行以下质量考察。

2．5 1口腔膜剂的质量评价

2．5．1形态学研究

    采用扫描电镜(SEM)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和x．射线粉末衍射(XRD)法考察膜剂的表面形态及药物结构的变化。将膜剂切割成0．8 cmx0．8 cm大小，利用SEM观察膜剂表面形态，结果见图3。由于处方中存在占比约30％的不溶性微粒，干燥过程中成膜材料的成型受到干扰，所得膜剂表面较粗糙，部分镶嵌于膜材表面的不溶性微粒呈现为不规则形状的亮斑，如图3所示。

    将空白膜或含药膜的混悬黏稠液涂于压好的溴化钾片上，于50℃干燥，待测。将l、1和辅料的混合物分别与溴化钾粉末混合，研磨、压片后待测。将上述样品在400～4 000 cm叫范围内进行红外光谱扫描。由图4A可见，1 680和1 240 cm’1处的特征峰证明l结构中存在一NH．C=0；1 595、l 576、1 522、l 447、1 139和807 cm。1处的特征峰表明是3个相邻氢的三取代芳烃，776 cm’l表明是1，2，4．三取代芳烃；1 044 cm叫证明其结构中存在一CH，一0。在图4B和4C中，可见一NH．C=O和芳烃的特征峰；但一CH，一O特征峰被辅料峰掩盖。可见，1的特征基团与辅料并未发生化学和物理上的结合。

x射线粉末衍射测试条件：Cu靶，管压40kv，管电流150mA，狭缝宽度10mm，接收狭缝0．3 mm，扫描角度10～90。，扫描速度4。／min，X射线波长0．154 nm。XRD扫描结果见图5，其中空白膜与含药膜均剪碎后检测。由图谱可知含药膜中1的晶型未发生转变。

2．5．2膜剂性质

厚度、质量、机械性能、含量和含量均匀度分别照“2．2”项下方法测定，3批样品的检测结果见表4。可见所得膜剂厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度符合中国药典2010年版二部规定。

2．5．3崩解时间

    取本品6枚，照“2．2．3”项下方法测得3批样品的崩解时间分别为(16．17土1．83)、(15．17士1．72)和(15．83士2．04)s(，z=6)，均小于30 s，可见本品崩解特性良好。

2．5．4体外溶出度试验

    照美国FDA于2008年公布的1口腔崩解片的溶出度方法考察本品与参比制剂的体外溶出度。以pH 4．0的乙酸盐缓冲液l L为溶出介质，于37℃、转速75 r／min下试验。其中，自制膜剂用回形针夹住|。分别于5、10、20、30和45 min取样3 m1(及时补充同温等量介质)，用0．22 um微孔滤膜过滤，取续滤液l ml，照“2．2．4”项下方法测定，并绘制溶出曲线，见图6。结果表明，本品的体外溶出行为优于参比制剂。

2．6体内药动学评价

2．6．1血浆样品处理

    取血样0．5 ml，加入盐酸坦洛新(内标)的甲醇溶液(500 n∥mI)10“l¨3|，涡旋30 s。加入乙酸乙酯3 ml【l4|，涡旋10 min，4℃离心(1 500×g)10 min，将上层有机相转到试管中，40℃水浴氮气吹干，残留物用流动相150 Lll涡旋溶解，取上清液，采用LC—MS／MS法测定血药浓度。

2．6．2 LC—MS／MS测定条件

色谱条件：色谱柱Agilent sB—c18柱(4．6 mm×50 mm，1．8 um)；流动相乙腈：5 mmol／L甲酸铵溶液(含0．10％甲酸)(55：45)：流速0．4ml／min；进样量1 ul。质谱条件：离子源电喷雾化离子源(ESI)；正离子检测；毛细管电压4 kV；雾化气压 力25 psi：干燥气(氮气)温度320℃；干燥气流速8．5 L／min。1和内标的破裂电压为180和135 V，碰撞能量为30和22 V，监测反应离子对为肌尼448．2—÷m／z 285．1和m／z 409．5—÷m／z 228．0。在l～500 ng／ml范围内，1和内标峰面积之比爿与浓度c线性关系良好，回归方程为爿=0．009 2c+0．080 7，R2=O．997 2，最低定量限为l ng／mI。日内、日间R肋为3．48％～9．93％(行=9)，提取回收率为68．2l％～74．33％(行=9)。

2．6．3血药浓度测定结果

将12只健康雄性Beagle犬随机分为A、B两组，分别给予1口腔膜剂(受试制剂)和参比制剂，剂量均为5 mg。分别于给药前和给药后0．5、l、1．5、2、2．5、3、3．5、4、5、6、7、8、12、24、48、72和96 h采集犬前肢静脉血3 ml，照“2．6．1”项下方法处理后测定。平均药．时曲线见图7。

2．6．4药动学参数

    采用DAS 2．1．1药动学软件处理数据，并采用平行设计法进行生物等效性分析。单次经口给予Beagle犬受试制剂和参比制剂后的主要药动学参数见表5。受试制剂和参比制剂的AUC。一，、AUC。一。和c。。。对数转换后经双向单侧f检验，结果P<0．05。对fn。进行wilcoxon非参数检验，结果扮0．05，无显著性差异。基于AUC。一，和AUC。一。计算得受试制剂的相对生物利用度为116．1％和117．2％。采用双向单侧f检验和(卜2仪)置信区间分析，受试制剂AUCo一，、AUCo一。和c。。。的90％置信区间分别为参比制剂的98．6％～105．8％、97．5％～106．7％和97．2％～108．5％，根据中国药典指导原则，可认为受试制剂和参比制剂在Beagle犬体内的药动学特征一致，两种制剂生物等效。

3讨论

    3．1本研究采用溶剂浇铸法制备1口腔膜剂，可避免片剂和胶囊的咀嚼或吞咽，无需水送服，增加安全性和有效性。本品口感好，且在口腔中有一定的黏附性，尤其针对精神分裂症患者，可避免其吐出，从而提高依从性。

    3．2本研究以国内上市1口腔崩解片作参比制剂考察体外溶出行为，结果本品的溶出行为优于参比制剂。1属于BCS II类药物，可能存在较好的体内外相关性。因此采用平行设计法，评价两种制剂在Bea91e犬体内的药动学参数，结果表明两制剂生物等效。

    3．3 国内外尚无1口腔膜剂上市，本品制备工艺简单、高效，易于扩大生产。将1开发成口腔膜剂产