【摘要】目的：比较口腔溃疡含片和口腔溃疡散治疗复发性阿弗他溃疡的效果。方法：用多中心、随机、行对照Ⅲ期临床试验，纳入患复发性阿弗他溃疡受试者试验组(含片组)3 1 2例，对照组(散剂组)1 0 4例。含片组用口腔溃疡含片，散剂组用口腔溃疡散，治疗6 d。比较2组受试者的溃疡愈合时问、目标溃疡的逐日愈合率、疼痛指数变化、首次用药后疼痛缓解起始和维持时间、有效率。用药前、后进行血常规、血生化和心电图检查，记录不良事件。结果：试验组和对照组完成符合方案病例(P P S)分别为3 0 6例和1 0 0例。与散剂组相比，含片组中位溃疡愈合期较短(分别为6 d和7 d)；目标溃疡的逐日愈合率较高(P<0．0 5)，显效率与有效率之和较高(P<0．0 5)，疼痛指数下降值较大(P<0．0 5)，首次用药后疼痛缓解维持时问较长(P<0．0 5)，与研究药物有关的不良事件发生率较低(P<0．0 5)。2组不良事件均为轻度。治疗前后各项实验室检查结果均无明显异常变化。结论：口腔溃疡含片在促进溃疡愈合、减轻疼痛、药效维持时间等方面优于口腔溃疡散。

   【关键词】复发性阿弗他溃疡；口腔溃疡含片；口腔溃疡散；I l I期I缶床试验

    北京同仁堂生产的口腔溃疡散于1 9 9 6年取得批准文号，1 9 9 9年批准为非处方药(O T C)。西安海欣制药有限公司生产的口腔溃疡含片为口腔溃疡散改变剂型的制剂，于2 0 0 5—0 4获得新药证书和生产批件，同年1 2月被批准为非处方药本临床研究旨在比较口腔溃疡含片和口腔溃疡散治疗复发性口腔黏膜溃疡的有效性及安全性。试验方案得到第四军医大学口腔医院伦理委员会批准，批件号(2 0 0 7)口临伦审第(4)号。试验于2 0 0 7—0 5～2 0 0 8—0 8在第四军医大学口腔医院、西安交通大学口腔医院和陕西省人民医院口腔科同时进行。

1材料和方法

1．1总体设计和病例选择

    多中心、随机、平行对照设计。复发性口腔黏膜溃疡诊断标准(轻型)参照文献[1]。纳入患者试验组不少于3 0 0例，对照组不少于1 0 0例，年龄1 8～6 5岁，本次溃疡发生4 8 h之内尚未治疗，全身健康状况良好，3月内未参加过药物试验，签署知情同意书。

1．2治疗方法

1．2．1试验药物  口腔溃疡含片，西安海欣制药有限公司生产，0．8 g／片(相当于口腔溃疡散5 0 m g)，国药准字Z 2 0 0 5 0 1 6 7，产品批号0，生产日期：2 0 0 7—0 3—0 6，有效期至2 0 0 9—0 3—0 5。疗程6 d，含服，1片／次，6次／d。

1．2．2对照药物  口腔溃疡散，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂生产，3 g／瓶，国药准字Z 1 1 0 2 0 1 8 4，产品批号6 1 0 0 0 4 5，生产日期：2 0 0 6—0 5—1 1，有效期至2 0 1 0—0 4。溃疡处涂布，1 0 0 m g，3次／d(使用特制容器)，疗程6 d。

1．3疗效评价标准

    ①中位溃疡愈合期：即5 0％受试者溃疡愈合的天数；②用药后目标溃疡的逐日愈合率：根据受试者日记计算每天的溃疡愈合率；③疼痛指数变化情况；④首次用药后疼痛缓解起始和维持时问：由受试者在受试者日记中自行记录用药后到疼痛开始缓解的时问以及疼痛缓解维持时间；⑤个体疗效：用药3 d内溃疡愈合且疼痛消失为显效；用药4～5 d内溃疡愈合且疼痛消失为有效；以显效和有效率之和计算有效率。用药6 d以上溃疡未愈合为无效。

1．4安全性评价

1．4．1实验室检查指标血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图，治疗前后各检奄1次

1．4．2不良事件记录不良市件及处理措施与结果，按肯定有关、可能有关、可能无关、无关及无法评定进行评定，以有关、可能有关和无法评定计算不良反应发生率。

1．5受试者依从性评价

    依从性评价指标在8 0％～1 2 0％之间为良好，按以下公式计算：依从性(％)=实际使用药物的数量÷应该使用药物的数量X 1 0 0％

1．6统计分析

1．6．1统计分析人群包括全分析数据集(F A S)、符合方案数据集(P P S)和安全性分析数据集。本文对有效性的分析采用P P S。

1．6．2统计分析方法定量指标组内治疗前后指标值的比较用配对t检验或符号秩检验；组间比较用t检验或t检验。定性指标或等级指标、两分类指标的比较用四格表检验或确切概率法(F i s h e r法)；等级指标自身前后比较用Wi l e o x o n符号秩检验，2组比较时用Wi l c o x o n秩和检验。用药后目标溃疡中位愈合时间及逐E t愈合率采用K a p l a n—M e i e r法进行估计，并用l o g—r a n k法进行组问差别的比较。疼痛指数治疗前后变化比较采用协方差分析模型。个体疗效评价比较采用C o c h r a n—M a n t e lH a e n s z e l X检验。统计采用S A S软件。

2结果

2．1研究病例概述

    分析数据集构成见表1，含片组脱落4例(1．2 8％)，散剂组脱落2例(1．9 2％)，脱落率组问比较F i s h e r检验尸=0．7 0 2 2。

2．2基线比较

    2组病例的疾病一般情况组问差别均无统计学意义(表2)。

2．3疗效评价

2．3．1中位溃疡愈合期含片组为6．0 0 d，散剂组为7．0 0 d，L o g r a n k检验P=0．0 6 6 6。

2．3．2用药后逐E l愈合率含片组高于散剂组(P<0．0 5，表3)。

2．3．3疼痛指数用药后2组受试者疼痛指数均明显下降(P<0．0 5，表4)；含片组疼痛指数下降值均大于散剂组(P<0．0 5)，中心问组间差别趋势一致(表5)

2．3．4首次用药后疼痛缓解情况疼痛开始缓解时间含片组和散剂组分别为(6．8±7．2)m i n、(6．5±6．1)r a i n(1 o g r a n k检验P=0．7 7 9 2)，疼痛缓解维持时问分别为(7 0．9±4 0．9)m i n、(5 1．1±3 4．4)m i n(1 o g r a n k检验P=0．0 0 0 0)。

2．3．5有效率含片组显效率、有效率和无效率分别为3 4．3 1％、4 5．1 0％和2 0．5 9％，散剂组分别为2 5．0 o％、4 8．0 0％和2 7．0 0％，单向有序C M H—C H I检验P=0．0 4 2 0

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2．4安全性评价

2．4．1受试者暴露情况及依从性含片组和散剂组

    受试者研究时间分别为(6．5 4-1．6)d、(6．6±1．4)d，接受药物治疗的时间分别为(4．5±1．2)d、(4．7±1．2)d(P=0．7 1 6 7)。含片组和散剂组受试者依从性良好率分别为9 8．3 9％和9 6．1 5％(P=0．1 7 5 4)。

2．4．2生命体征和实验室检查2组患者收缩压、舒张压、心率变化、呼吸频率用药前后都在正常范围内。用药前后2组受试者血常规、尿常规、血生化、心电图均未见具有临床意义的改变。

2．4．3不良事件含片组3 1 1例中有9例共发生1 1次不良事件(2．8 9％)，散剂组1 0 4例中1 1例共发生1 1次不良事件(1 0．5 8％)，组间发生率经F i s h e r直接概率法比较P=0．0 0 3 2。与研究药物有关的不良事件见表6；组问差别经F i s h e r直接概率法比较P：0．0 0 1 8。未发生导致脱落的不良事件和严重不良事件。

3讨论

    口腔溃疡含片组患者的中位溃疡愈合期为6 d，散剂组为7 d；目标溃疡的逐日愈合率从用药后第4天起含片组高于散剂组。含片组的有效率高于散剂组，表明2种药物都可以促进溃疡愈合，含片的效果优于散剂。2组受试者用药后静态、动态以及合计疼痛指数均明显下降，表明2种药物对口腔溃疡都有明显的止痛效应。用药后含片组疼痛指数下降值大于散剂组，表明含片的止痛效应优于散剂。首次用药后疼痛开始缓解时问在组间差异无统计学意义，说明2种药物止痛起效速度相同。首次用药后疼痛缓解维持时间含片组大于散剂组，表明含片的止痛效应维持时间长于散剂。口腔溃疡散是治疗复发性口腔溃疡的O T C药物，口腔溃疡含片也是O T C，本次临床试验表明口腔溃疡含片在促进溃疡愈合、减轻疼痛、药效维持时问等方面优于口腔溃疡散。

    2组受试者用药前后收缩、舒张压和心率都在正常范围内，用药前后心电图异常情况相同的受试者共3例，含片组2例，散剂组1例。用药前心电图异常含片组1例，用药后正常；散剂组1例，男，用药后正常；用药前的心电图异常不属严重心血管疾病，故纳入试验。用药后心电图检查正常，可能是因为受试者心脏功能的异常改变比较轻微或者是暂时的。本次临床试验结果表明2种药物对血压和心脏功能无明显影响。含片组和散剂组受试者用药前后血常规、血生化、尿常规正常率均大于9 0％，未见具有临床意义的变化，表明2种药物对血液和肝、肾功能无明显影响。各组均未发生导致病例脱落的不良事件和严重不良事件。在与研究药物有关的2 0例次不良事件中，全部为轻度，仅1例针对咳嗽服用了复方甘草片和三黄片，其余1 9例次未经处理全部自行缓解，表明2种药物引起严重不良反应的概率较小。与研究药物有关的不良事件在含片组有溃疡部位不适、胃肠道反应、口内不适；在散剂组有溃疡部位不适、胃肠道反应、头晕、小便颜色变黄。以上结果表明2种药物引起的不良反应可能比较轻微，主要不良反应可能为药物对口腔黏膜和溃疡的局部刺激。散剂用药时需要直接涂布在溃疡面，局部刺激发生率较高。

    复发性口腔黏膜溃疡病因复杂，治疗药物繁多，目前尚无根治性药物。口腔溃疡含片为口腔溃疡散改变剂型的制剂，由青黛、白矾、冰片3味中药组成，具有清热敛疮，消溃止痛功能，疗效确切，使用方便，有利于在溃疡部位发挥药效。我国目前用于治疗复发性口腔黏膜溃疡的局部用药有片剂、膜剂、糊剂、散剂、含漱剂等，口腔溃疡含片为患者和医师提供了一种可供选择的安全有效的药物。