摘要剂量效应关系是中药复方临床研究的重要内容，也是临床研究的难点。本文探讨了量效关系的相关概念和中药复方量效关系的特点，中药复方量效关系临床研究的背景、方向和作用，介绍了中药复方临床研究的现状，分析临床研究当中所面临的挑战，以期为建立符合中医药特点的、合适的复方量效关系临床研究方法提供参考。

关键词中药复方；量效关系；临床研究；思考

    中药通过合理的用量和适当的配伍，形成中药复方，应用于临床已有数千年的历史。历代中医对中药的剂量与疗效之间的关系非常重视，总结了丰富的用药经验。古人云：“中医不传之秘在用量”，可见剂量对于中医临床疗效的重要性。科学地阐释中药量效关系的基本规律，正确处理好中药剂量与有效性和安全性的关系，对于提高中医临床疗效具有重要的意义。目前国内在这个领域的研究，主要从动物实验、文献研究、理论探讨等方面进行，临床的研究仍停留在经验积累和个案分析探索阶段¨。随着传统医学向循证医学的转变，客观上要求用循证医学的方法对中医临床疗效进行研究与评价，其中便包括了对中药剂量与疗效关系的临床研究与评价。然而，中医辨证论治、个体化诊疗的特点，以及中药复方干预的复杂性，使得这方面的临床研究面临很大的挑战。笔者针对剂量效应关系的特点及相关概念、复方量效关系临床研究的背景、方向、现状和方法学挑战等方面的问题，进行初步的探讨

    1中药量效关系的特点及相关概念

    1．1药物的量效关系药物的药理效应与剂量

    在一定范围内成比例，这就是剂量一效应关系(d o s e—e f e c t r e l a t i o n s h i p)，简称量效关系，常用量一效曲线来描述。药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续增减的量变，为量反应；有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，则为质反应。与量效关系有关的指标主要有阈剂量、效能、效价强度、半数有效量、治疗指数等。药物的量效关系与个体差异、年龄性别、连续用药、用药剂型、生物利用度等因素有关。

1．2中药量效关系的特点

中药除具有一般药物共有的属性特点外，还具有其特殊的属性。中药量效关系的特点主要有：(1)量效关系指标不明确。大部分中药含有多种化合物，作用靶点广泛，这种复杂的构成体系给量效关系研究带来极大的挑战，也是中药被认为“说不清，道不明”的主要原因。中药的用量主要从临床经验中获得，缺乏明确的药理学和毒理学等指标。(2)部分中药具有双向调节作用和不同剂量的不同作用。如常规剂量的白术可以健脾止泻，大剂量应用则可通便；小剂量黄连健胃，大剂量则败胃，等等。有些中药不同剂量表现出不同的功效，如小剂量柴胡升阳举陷，中剂量可疏肝解郁，大剂量解热降温。麻黄用于宣肺止咳，常规剂量即可，用于发汗利水，则需要大剂量。中药的这种特殊量效关系是临床研究的一大难点。(3)中药的质量与产地、采收时间、炮制和煎煮方法等密切相关，量效关系受这些因素的影响。中药

的应用讲究道地药材，道地药材体现了古代药物生产质量管理标准化的特点，具有明显地域特征，品种优良，疗效突出，有效成分含量较非道地药材高。中药的有效成分含量高低取决于采收时间是否适宜。中药炮制可起到减毒增效的作用，有些药物在炮制后药性也发生了改变，如生地和何首乌等。此外，中药汤剂的煎煮方法直接影响疗效，部分药物对煎煮方法有特殊的要求，如附子先煎、薄荷后下、阿胶烊化等。因此药材的产地、采收、炮制、煎煮等因素在量效关系的研究中不可忽视。(4)辨证论治是中药药效发挥的前提和基础。如辨证得当，遣方用药合理，则疗效突出；辨证不当，方证不符，则难以起效，甚至有害。中药量效关系的临床研究必须结合辨证论治进行。

1．3复方量效关系的特点

单味中药(单方)在现代中医I临床中应用甚少，绝大多数情况下是复方用药。复方除单方量效关系所具有的特点外，还包括了复方的配伍。其特点有二：(1)复方君臣佐使的组方原则本身即蕴含了量效关系的思考。一般而言，君药是复方的核心部分，通常具有药力较强，药味较少以及用量较大的特点；臣药药味较君药为多，药力与药量较君药为小；佐药一般用药味数较多，用量较小；使药通常用量较小J。复方的量效关系通过四类不同药物在药量、药效上的差异体现出来。(2)复方的治疗作用可能随方中各药物的组成、比例的变化而变化。例如《伤寒论》中的桂枝汤、桂枝加桂汤和桂枝加芍药汤三方药物组成相同，仅个别药的使用剂量不同，则分别治疗不同病证。《丹溪心法》之越鞠丸治疗气郁所致之六郁，临证时可针对郁之偏甚者酌定君药，灵活变通。这种根据临床具体情况对复方进行加减的做法，充分体现了中医个体化治疗的优势，但也给评价复方量效关系带来了很大的困难。

    1．4相关概念内涵的界定   开展复方量效关系的临床研究，需要对以下概念的内涵进行界定和说明：

    1．4．1剂型中药的剂型种类繁多，如传统的汤剂、散剂、丸剂、膏剂、丹剂等，以及现代开发的冲剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、注射剂等。从临床研究干预措施实施的复杂程度，可将其简单地分为汤剂和中成药两大类。与汤剂相比，中成药的成分、比例固定，量效关系的临床研究实施起来要简单得多。在新药研发过程中，I期和Ⅱ期临床试验对药物的临床药理学、安全性和有效性进行了初步评价，确定最小有效剂量、最大耐受剂量等指标，并通过Ⅲ期和Ⅳ期试验进一步确认，对量效关系的临床研究贯穿整个临床试验J，研究的方法相对成熟。因而，汤剂量效关系的临床研究是当前研究的难点，也是本文主要讨论的内容。

    1．4．2剂量剂量即药物的用量。 考察复方剂量与效应的关系，剂量的变化可分为复方整方剂量的变化和方中药物剂量(或药味)的变化两种情况。前者为对整方的研究，是将复方视为一个整体，方中药物的组成及其比例均不改变，比较全方不同剂量水平的差异；后者是拆方研究，观察方中药物的剂量变化对全方疗效的影响。拆方研究还可以分为两种类型，一种是对复方中个别药物(主要是君药)量效关系的分析；另一种是分析复方的配伍特点，即对方中药物按不同剂量水平进行重新组合，从而寻找最佳的用量和配伍。

    1．4．3效应及其效应指标从药理学角度来看，效应指的是药理的效应。但量效关系的临床研究所关注的则是不同剂量的中药或复方对有效性和安全性的影响，其目的在于明确中药或复方的治疗窗和最合适的用量。从临床研究的角度看，效应指标是反映临床结局的特异性指标。因而需要强调的是，并非所有中医治疗的疾病、现有的中医临床结局指标评价体系，都适合于进行量效关系的临床研究，应当选择那些病种较单一，疗效评价指标客观、可测量、重复性好的指标来进行，才能反映出中药及复方剂量与效应之间存在的特异性关系，而不仅仅是笼统地评价中医药临床疗效。

    2复方量效关系临床研究的背景、方向和作用

    2．1研究的背景剂量是方药的灵魂，复方治病能否有效，除了辨证和配伍外，还取决于方中药物的剂量。以《伤寒杂病论》的经方为代表的古方配伍精良、疗效卓著，后世沿用至今。但由于年代久远，度量衡屡经变动，古今对经方的用量差异极大。明代李时珍在《本草纲目》中即已提出：“古今异制，古之一两，今用一钱可也。”现代学者对古今度量衡的变化进行了大量的考证，如计量史专家丘光明考证多件出土新莽时期的衡器，折算一斤为2 3 8 g，一两为1 4．8 7 5 g；柯雪帆等对东汉度量衡的考证，发现《伤寒杂病论》的药物剂量应按1两=1 5．6 2 5 g计算，与现代影响最广的1两=3 g的换算相差甚远，说明经方在流传过程中用量越来越小，可能会对疗效产生影响。

    此外，随着现代对方剂研究的深入，尤其是上述的拆方研究第二种类型，可阐明中药复方的配伍关系和组方理论，通过拆方分析得出的规律性认识，为研制新的中成药提供可靠的依据。如通过对古方苏合香丸的拆方研究，发现起作用的为苏合香脂和冰片两个成分，其他成分未能证实效果。根据此研究结果已制成一种新型制剂苏冰滴丸，治疗心绞痛有效。Wa n g L等对雄黄一青黛复方中药成分配伍研究，在分子水平阐明其治疗白血病的多成分多靶点的作用机制，验证了方剂“君臣佐使”配伍原则的科学性，并为开发治疗慢性粒细胞性白血病新药提供了依据。

    2．2研究的方向和作用现阶段主要通过文献

    考证、实物考证等来确定古方原本的用量，但临床的问题终究需要在临床研究中才能得到解决。虽然现有的考证已基本明确了古今度量衡的换算，但因古今疾病谱、时空环境、人的体质、药材质量等多方面的因素的不同，文献考证的结果不能直接应用于现代临床，金元时期医家张元素即已提出了“古方今病不相能”的说法。因此，我们认为，通过临床研究探寻古方发挥最佳疗效的用量，起效的最低剂量和最大耐受剂量，找出其治疗窗，以及确定符合现代临床实际的古今度量衡换算方法，是复方量效关系临床研究的主要方向。关于复方量效关系的拆方研究，如考察方中君药的量效关系，可通过统计学方法定量地评价其在方中的作用，并找出其发挥最大效用的用量，确定其量效关系的指标，从而更好地指导临床应用。这也是复方量效关系临床研究的方向之一。

    拆方研究的第二种类型应在药理研究的基础上进行，通过动物实验寻找复方中发挥主要作用的药物，筛选出有效的药物和配伍，用统计方法寻找最佳的组合。此为对复方配伍、剂量的重新和彻底的审视，涉及到组方理论、临床应用等深层次的问题，试验设计和实施的难度大，但这种类型的药理学研究，其成果可为研制新的中成药提供思路，而中药新药在上市前的各期临床研究仍需做量效关系的研究。

    2．3研究的两个阶段综上所述，按照研究的程度，中药复方量效关系的临床研究可分为两个阶段。对整方和复方君药量效关系的研究是中药量效关系临床研究的初级阶段，研究的目的是寻找复方、君药的治疗窗，初步明确其量效关系特点。对复方药物不同剂量水平配伍的拆方分析则是中药量效关系临床研究的高级阶段，在前提研究的成果基础上，此阶段的研究可进一步明确整方和方中各药物的量效关系，深化和发展对复方配伍规律乃至中医理法方药的认识。两个阶段之间，前者是后者的基础，后者是前者研究的深化。因而现阶段的研究应以基础为主，在已有成果的基础上再研究复方不同剂量水平配伍与疗效之问的关系。

    3中药复方量效关系临床研究的现状

    国内对于中药复方量效关系的药理学研究已有一定的开展，主要是进行拆方研究。例如冯宝民等对三子养亲汤的研究，将方中莱菔子、紫苏子、白芥子的用量按1：1：1、2：1：l，1：2：1和1：1：2的比例分为4组，并设立地塞米松组、生理盐水组、空白对照组进行对照，观察对哮喘模型小鼠的疗效，发现紫苏子对复方平喘作用贡献较大，提示增加紫苏子的用量可以起到更好的平喘作用。

    但在临床研究领域，相关的研究仍然以经验积累和个案分析的探索为主，尚未见到运用临床流行病学的方法研究中药量效关系的报道。为了解国内外研究现状，本文作者分别检索了中国学术期刊网络出版总库(C N K I)、中文科技期刊数据库(V I P)、P u b M e d和C o c h r a n e图书馆。检索时间至2 0 1 0年9月1 9日。中文检索关键词为量效关系／剂量效应关系加中药／方剂／复方，进行全文检索；英文检索关键词为d o s e．r e—s p o n s e r e l a t i 0 n s h i p／d o s e—e f f e c t r e l a t i o n s h i p+h e r b a lm e d i c i n e，进行主题词检索。未检索到中药复方汤剂量效关系的临床研究文献。部分文献报道了埘中成药量效关系的研究，如一篇会议论文报道了研究经方麻子仁丸治疗功能性便秘的量效关系，研究者设计了一个R C T，比较高、中、低3个剂量组麻子仁丸的疗效，发现高剂量组的疗效优于其他两组，并根据研究结果，再设计一个R C T，将高剂量组与安慰剂组进行比较，证实r麻子仁丸的疗效。国外一篇文献报道了治疗哮喘的药物A S H M I(由灵芝、苦参和甘草组成的中成药)的安全性、有效性和剂量效应关系的I期临床试验，采用随机、对照、双盲、安慰剂的设计，将该药物用量分3个等级(6 0 0，1 2 0 0，1 8 0 0 m g)，根据前期研究数据证实的安全性，逐渐增大药量至l 8 0 0 m g，证实了该药物的有效性和安全性，确定了用药剂量¨。显然，除对中成药的量效关系研究相对简单易行外，中药复方汤剂量效关系研究的复杂性，以及在方法学上面临的巨大挑战，使得国内外在这方面的研究难以取得突破。

    4中药复方量效关系临床研究的挑战

    4．1伦理学问题临床研究是以人为对象的研究，涉及到伦理的问题。复方量效关系临床研究面临的伦理学问题主要是药物用量的问题和对照的选择。众所周知，《中国药典》对于中药规定的用量偏低，中药超大剂量应用由来已久¨。但药典的规定使得量效关系的临床研究面临很大的局限。如果复方的高剂量不突破规定用量的上限，则难以称之为“高剂量”，研究也难以达到预期效果；超过了规定用量，则可能存在伦理学或者法律方面的问题。此外，以无效的低剂量做对照同样不符合伦理要求¨。因此，在复方量效关系的临床研究之前，必须对该复方的药理、毒理有比较全面的了解后才能进行试验，用药剂量应综合动物实验的前期研究、古今文献的考证、专家论证等各方面的研究予以确定，并得到伦理委员会的审批。必须获得患者的知情同意，才能将患者纳入到研究中。在临床研究过程中必须按照预先制定的标准操作规程进行，以免发生不良事故。若治疗中出现明显的不良反应，应立即终止试验。

    在对照措施的选择上，安慰剂对照可以消除主观因素的影响，便于对比观察干预措施的疗效，但有可能存在伦理学问题。因此，安慰剂对照只能用于病情轻、稳定，或目前没有公认有效干预的疾病。对于一些构成生命威胁的疾病如癌症、严重感染等不主张使用安慰剂治疗，但如果所有患者均接受标准治疗，在此基础上比较干预措施与安慰剂则是允许的¨。

    4．2纳入研究对象的问题传统的临床评价需考虑纳入对象的代表性，而复方量效关系的研究同时需强调同质性，否则难以进行。代表性是指不同程度病情的患者均应有一定的数量参与，并被随机地分配到治疗组和对照组中。采用多中心的临床试验有助于提高代表性。保持研究对象的同质性，要求纳入的研究对象同时符合明确的西医诊断标准和中医辨证的标准。同病异治是中医治疗的特色，一个复方只能对疾病的某一特定证型起到有效的治疗作用，不能简单地针对某一疾病评价复方的量效关系。研究对象所患疾病的证型应符合待研究复方所对应的证型，符合程度越高，同质性越好，就越能体现出该复方的量效关系。这就是复方量效关系临床研究强调同质性的原因。对同质性的要求，存在的主要问题是中医辨证分型缺乏公认的标准，解决的办法是采用行业标准或达成专家共识的标准，作为辨证分型的依据。

    4．3干预措施的选择及其与辨证论治的矛盾尽管较多的分组有助于观察研究量效关系，但考虑到样本量的问题，临床研究的分组不宜过多，一般将复方按高、中、低剂量分为三组，再加一个阴性对照组，即复方零剂量组。高、中、低剂量的具体用药量应根据动物实验、古今文献考证、专家论证等多方面研究成果确定，并得到伦理委员会的审批。为保持药材质量的统一，多中心的临床研究应固定中药的产地、批次、煎煮条件等。此外，是否需要在西医标准治疗的基础上给予中药复方干预，则应视研究目的、具体的疾病而定。

    试验性临床研究强调标准、统一、同质，使研究结果的论证强度更高，内部真实性好。但干预措施的标准化与中医辨证论治、个体化治疗是矛盾的。如何在干预措施标准化和个体化治疗之间找到平衡，是复方量效关系研究的难点。观察性研究对干预措施和受试者的入组均无严格的限定，较少产生伦理学的问题，但论证强度较弱。因此，在试验性研究中选择同质性好的研究对象，可以使干预措施尽量标准化，最大程度地减少个体化差异。如允许对复方进行辨证加减，应事先制定统一的加减原则，结局评价时还需考虑加减用药部分的量效关系。辨证加减可使医生和患者更容易接受研究，但却给量效关系的评价带来很大的困难，因而在实施时需要慎重考虑。队列研究作为观察性研究中证据级别最高的研究方法，可考虑用来评价复方的量效关系，但对暴露因素、暴露水平、结局指标等均应有明确的限定，尽可能全面地收集资料，以保证研究结果的可靠性。

    4．4结局指标的选择、测量和评价目前，中医药临床试验疗效评价中存在的问题主要是标准不统一、与国际标准不接轨、指标的选择和报告不规范、统计方法的应用不恰当等。特别是针对疾病症状或体征改善的评价指标，很多研究采用有效率进行评价，评价的标准却各不相同，难以得到认可，进行系统评价时不能对这些指标进行M e t a分析，影响了结论的可靠性和可推广性M。

     结局指标的选取应以单一、客观、可测量、反映疾病特异性的指标为主。中医临床疗效评价的次要结局指标常采用综合性的指标，如生活质量、中医证候评分等，但这不能体现复方剂量与效应之间的特异性关系，几乎不可能用于量效关系的评价，仅部分以疼痛为主要症状的疾病可以考虑采用视觉模拟评分(v i s u a l a n a—l o g u e s c a l e，V A S)进行测量。此外，安全性指标必须纳入到结局指标的评价当中。通过选择适当的结局指标，以评价不同剂量复方的安全性和有效性。在中药汤剂的临床试验中，实施盲法非常困难。对照组若采用安慰剂治疗，很容易被患者识破，对医生施盲也难以做到。在这种情况下，可采用第三方评价的方法，对结局测量者和统计分析者施盲，以减少偏倚，增强研究结果的可靠性。