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    中医方药量一效关系科学问题的探讨

    中医方药量一效关系科学问题的探讨

    【摘 要】    q-医方药存在着与功效相关的量的规定性?在不同的组方配伍中,各个药物有不同的用量范围,共同发挥相辅相成或相反相戍的综合作用。与证候相关是中医方药别于化学药的特征表现,也是形成中医方药量效关系的基础条件。方药临床疗效是方药效应成分群与机体相互作用表现出的整合效应经典方剂存在量效关系,具有双相二时段基本特征(双相是指证候转归取效和疾病指证取效的双相性特征;二时段是指用药过程中表现出的与双相性效应相对应的两阶段时效性特征)和病证一结构一剂量一物质一功效五要素关联规律

    【关键词】  中医;方药;量效关系;研究模式;基本特征;双相二时段

    方剂是中医辨证施治的主要形式,是中医药独特优势的具体体现,是防病治病的物质基础。

    其量一效关系不仅具有一般药物的共有属性,而且具有中医药鲜明特征。如基于整体观的用药规则,基于配伍关系而形成的相辅相成或相反相成的效应特点,是所谓“中医不传之秘在于用量”的基础。

    方药中蕴涵的量效关系是前贤在长期的临床实践中的经验积累。随着人类对社会环境的适应

    和对药物的耐受以及疾病谱的改变,客观上要求中医用方用药在继承的基础上不断创新发展,以保证临床的有效性和安全性。目前,关于方药量效关系的研究主要停留在经验积累和个案分析探索阶段,如何科学合理的确定方药最佳用量和适宜剂量范围,揭示有效方药量一效间的关联规律及其科学内涵,已成为当前中医药领域亟待解决的关键科学问题。近年来,我国方药现代研究取得了突破性进展,如陈竺院士的雄黄一青黛复方中药成分配伍研究_1]、张4 f l~L院士的方剂关键科学问题的基础研究一组分配伍研制现代中药[、刘平教授的方证药理研究l 3]等,为方药量效关系研究的奠定了基础。

    本文以中医药方剂理论为基础,提出中医方药量效关系的研究思路,构建客观表征方药量效

    关系的研究模式,阐明其量一效关联规律,对于指导临床合理用药和提高临床疗效具有重要的理论意义和科学价值。

    1中医方药量一效关系的客观依据

    中医在长期的历史发展中形成了方药一病证一人体对应的整体量效观,诸多医家对此有精深

    的阐述,如唐慎微《重修政和经史证类备用本草》所言“凡服药多少……缘人气有虚实,年有老少,病有新久,药有多毒少毒,更在逐事斟量”。本课题组在南京中医药大学等单位主编的《中医方剂大辞典》、《中华本草》、《中药大辞典》等文献数据库支持下,通过收集整理研究相关古今文献,进行相关数据挖掘与分析,探讨了药物用量区间和范围特点。

    经典方剂用量清晰,用法、主治病证明确,方中药味常用量相对集中,与其表现的功效具有一定的关联规律。中药的功效通常具有多元性,同一味中药在不同的方剂中因用量、配伍关系不同而具有不同的功效。对方剂组成药味频度分析表明,频率较高的单味药常以不同用量反复出现,并且呈现多重功效。针对高频药味,按照用量分组,统计各功效在不同用量下出现频次,以此为基础绘制该单味药各功效的量一效关系曲线。《金匮要略》1 0 9首方剂中,主要高频用药剂量范围(最小~最大剂量/两)有:甘草15;桂枝16;生姜18;芍药24;茯苓28;白术07 55;大枣7 3 0枚;人参14;大黄14。其用量大小与功效相关L 4]。依据柯雪帆剂量的折算依据_4 J,《伤寒论》中1 1 3首方剂中所有方药被分成3类:应用频次较高的单味药,其用量多集中常规剂量下;中等频次单味药,其用量从低到高均有分布;超低频次、超低剂量单味药,其用药频次也较低。在相应病证条件下方药存在适宜剂量范围。以四物汤及类方为例,课题组对四物汤及类方临直主医堂报2 0 1 01月第2 6卷第1期床用量特点研究表明:偏于养血补血时,地黄用量为重;偏于活血时,则当归、川芎用量较大。说明单味药的用量有其自身的内在特点,根据相应配伍贡献综合形成方剂整体取效方向。以当归补血汤为例,在方药基础数据库支撑下,对黄芪用药频次一用药剂量进行分析表明:黄芪用量在32 0 0 g之间,黄芪的常用剂量出现频次较高。黄芪临床用量范围如图1

     

    分析表明,中医方药蕴含量一效关系至少包括以下3个方面的问题:一是中医方药存在着与功效相关的“量”的规定性。在不同的组方配伍中,各个药物有不同的用量范围,共同发挥相辅相成或相反相成的综合治疗效应。二是在限定的药物来源、特定的炮制工艺和临床条件下,方药具有与病证关联的最佳用量,二者紧密相关。与证候相关是中医方药别于化学药的特征表现,也是形成中医方药量效时效关系的基础条件。三是临床上特定的证候所反映的对方药量的需求是相当复杂的,是方药效应成分群与机体相互作用表现出的整合效应。

    2中医方药具有量的规定性及其主要特点中医方药量效关系的临床研究与理论阐述,如全国名老中医周仲瑛、朱良春等结合自身独到的临床用药体会,从性一效配伍、药一证相关等角

    度,总结其擅用药物剂量变化后引起主治及功能的变化规律,即从最大药量的角度探讨药物的功用。中药用量的复杂性是方剂临床效应的决定因素之一,具有不同于化学药物量效关系的特征。范欣生等【6]认为:中药量效关系不仅有一般药物的共有属性,同时又具有中医药的鲜明特征,如基于整体观的用药规则,基于七情合和配伍形成的非线性量效特点,基于配比改变而致配伍关系转移的多重疗效特点。方剂组成中的药量变化,会影响全方功效的发挥程度,甚至改变方剂配伍关段金廒,等:中医方药量一效关系科学问题的拯过笙塑系、方中组成药物的君臣地位,从而使全方主治证及功用发生变化。中药量效关系的研究既包括单味药,也包括药对、方剂量效关系的研究。姚映芷等[从中药量效与阴阳观、“藏”“泻”观、归属观、毒性观、整体观5个方面进行了探讨。认为中药分阴、阳,其量效的分布形如“山”字曲线,阳药中大辛、大热和阴药中大苦、大寒位置在“山”之两边,凉温和缓者位置在“山”之中央。药物在脏“藏”为补,用量较少;在腑“泻”为用,用量偏大。主归某经的药适量即效,次归某经的足量或大量才可见效,而不归某经的药即便药性与证相符,也不能取效。有毒之药小量递增,直至有效,中病即止。此外,在病一证结合的参照系统中,量效关系

    与时效关系可能呈现双相整合效应。如在虚证疾病中,机体状态的调整伴随着疾病的缓解,多数是一个较长时间的用药过程,使得量效关系呈现平台效应;实证则多以直达病所的有效剂量作为最佳剂量,中病即止,从而获得证候转归。因此方药量效关系具有针对同一对象的不同评价体系呈现出综合量一效特征,这也是有别于化药量效的重要方面。

    3方药具有双相二时段量一效关系特征

    方药量一效关系表述的是遣药组方的核心问题,反映了方药用量、疗程与功效的关联关系。在中医药理论指导下,通过传统与现代、临床与基础研究相结合的方法,解决方药量效关系的关键科学问题成为中医药发展的必然趋势,其中关键环节之一是建立具有中医药特色的、能够反映中医临床辨证用药特征的量效关系模式。课题组在经典方剂研究中,以虚实证作为分。l()析典型方药效应系统的纲领,将方剂不同评价体系的效应评价和同一作用对象的动态特征与综合作用进行有机关联,以双相二时段特征作为表述。双相指证候转归取效和疾病指证取效的双相性特征;二时段指用药过程中表现出的与双相性效应相对应的两阶段时效性特征。具体方法为:表征证候转归效应的量一效曲线:分析经典名方的证候表现,动态评价机体状态指标的量效关系和时效特征。

    表征疾病疗效的量一效曲线:分析经典名方剂量与疗效的关联,动态评价疾病指证性指标的

    量效关系与时效特征。整合证候转归与临床指证的方药量效关系和时效性特征,建立量一时一效数学模型,分析量一时一效关联关系,确定方药适宜的剂量范围,客观反映病证结合的方药二时相特征。

    31用于虚证方药量一时一效关系研究模式针对药效作用缓和,有效剂量范围较大,常用于虚/缓证的方药,如四物汤、当归补血汤、生脉散等方剂。其量一时一效关系基本特征是在用药过中伴随着机体状态的调整和证候转归而实现的临床疗效。量一效关系表征曲线具有在证候转归基础上,实现疾病指证变化并呈现出双?F l-时段特征的量一效关系特点。见图24

    32用于实证方药量一效关系研究模式针对药效作用强度高,剂量依赖关系明显,常用于实证/急证的方药。如茵陈蒿汤、承气汤等。其量效关系也具有双相二时段特征,但与虚证方药双相二时段量效关系的取效特点相反。量效关系表征曲线呈现出随着疗效显现机体状态得到有效改善的疾病指证的量效关系特点。见图57

     

    33方药量效关系的数学表示

    在临床实践中发现,虚证方药的调整机体状态的作用显现较快,随治疗时间的延长机体状态

    上升的速度逐渐减慢,接近正常状态。而对疾病的治疗则起效比较缓慢,待到机体状态一定程度好转后疗效上升迅速,而在后期上升速度减缓并逐渐接近正常状态。实证方药的功效作用则刚好相反。在数学上就要求函数具有非线性特点,曲线平稳光滑,具有渐近线等特点。根据上述特点,我们采用指数函数来描述证候疗效曲线,以S i g m o i d函数描述疾病疗效曲线。这两种函数都具有非线性、平稳光滑的特点,具有渐近线。方程描述如下:E=E,一(1e)+(1)E=式中E表示疗效,E m a x是这两个函数的渐近线,表示可能达到的最大效应。公式(1)中的参数J 3可用于调节曲线上升的弧度,用于描述治疗作用起效的快慢。T 1是一个常数项,表示治疗初始时的基础水平。公式(2)S i g m o i d函数的变形,k描述曲线中间段的斜率大小,t o是曲线的对称中心,可以表示方药起效时间。

    当方药的剂量发生变化时,方药的最大效应E m a x、起效时间以及功效作用的上升速率都会有所变化。因此,当考虑剂量变化时,上述公式将变为:E=a d(1e-)+(3)a d,.、

    4上两式中d表示剂量。公式(1)(2)中的Em ax与剂量d成正比,a为比例系数。同时,公式(3)(4)的自变量成为td两个,曲线形状也由二维变为三维。

    4中医方药量效关系的内在规律

    方药量一效关系的双相二时段特征,是方剂组成的内在因素决定的,即病证一结构一剂量一

    物质一功效五要素相互关联的内在规律的体现。中医方药量一效关系是以方剂作用于辨证准

    段金廒,等:中医方药量一效关系科学问题的探过箜塑确的病证对象作为特定条件,即以证型为依托,组方选药,形成以配伍和用量为基础、具有相应取效方向、稳定的方剂结构。其稳定性以物质基础为支撑,但又不同于西药的剂量依赖特点,在一定用量范围内呈现病一证效应整合。因此,中医量一时一效关系主要包括病证一结构一剂量一物质一功效5个紧密关联的内在因素,其内在关联机制反映了中医药独特的整体性优势。在五要素中,每3个因素相互联系形成相对独立又相互关联的网络关系。如病证一结构一剂量关系,呈现在治疗疾病中存在量效关系,且与证候相关;结构一功效一剂量关系,呈现量效关系具有方剂配伍的结构性特征;物质一病证一结构关系,呈现方药效应成分群与机体相互作用的整合效应;功效一剂量一病证关系,呈现双相二时段基本特征与变化规律;剂量一结构一物质关系,呈现

    方药量效关系与君臣佐使间的物质关系当然方药发挥疗效的程度,尚存在诸多影响因素。例如方药用量除受主治病证、配伍关系影响外,还与炮制、用法等因素有关。

    5讨论

    (1)方药量一效关系是反映中医本质特征的科学问题,其基本规律和科学内涵尚未被深刻认

    识,制约着中医药事业的现代化和国际化进程。随着科学技术的迅速发展,众多中医药学及其生命科学领域的科技工作者越来越重视中药剂量与临床疗效的关系阐释,尤其是近年来运用现代科学方法和技术来揭示中医药治疗疾病的科学内涵日益成为被关注的热点问题,对于中药量一效关系的研究从不同角度去分析阐述也见有报道。据统计,目前约有6 0 0余首方剂进行过不同层次的基础研究。方剂中组成药物及其用量大小是实现功效的基础,通过对中药或方剂效应物质基础的研究,结合药效评价及其体内过程分析探讨量一效或时一效关系。肖小河等一通过对中医药疗效的现状、中药用量与疗效的关系、传统中药用量规定的合理性等进行回顾性和前瞻性分析,提出了增加中药用量以提高临床疗效必要性的建议。姜廷良等l 9 j采用药效动力学研究方法、刘建勋等_1应用血清药理学、王广基等建立体内整合药动学研究模型开展量效关系的实验研究。此外采用统计学、数据挖掘等方法开展张仲景等古今医家经验或验方中用药剂量与功效的关系研究,通过对相关文献的整理分析,总结归纳形成方药用量比例与功效的变化规律_l

    (2)临床疗效是中医药发展的基石,在临床疗效基础上创新研究中医方药的量一效表征、量一效信息的整合与分析以及揭示其内在机制,有可能促进量效关系研究的快速发展。因此,基于临床实践经验的量一效认识及积累为中医方药量一效关系研究产生突破提供了坚实的基础。经典方剂量效关系科学内涵的揭示有可能成为中医药理论和现代化的突破口。在理论体系上,既深入阐明了中医药学“急则治标”、“缓则治本”、“标本兼治”、“扶正祛邪”思想的科学性,又拓宽了现代量效理论范畴。在治疗体系上,通过明确中医方药量效关系,准确把握疾病发生、发展及其转归,把握人体健康与疾病整体要素,权衡干预措施,提高临床疗效

    (3)本课题组运用数量化理论,以快速聚类法、关联分析法、加权层次聚类法,建立数学模型和模拟方法等对临床用药剂量、药物功效等进行量一效关联分析~4,1 3-1 4一。前期研究在方药用药规律、方剂药性配伍及方剂研究的数据挖掘方法方面开展了系列工作,进行了方药量一效关系研究思路与方法等方面的探索,为中医方药具有双相二时段特征量效关系理论观点的形成提供了坚实的基础_l 5_一。

    针对药效作用缓和,有效剂量范围较大,用于虚/缓证的方药,如四物汤、当归补血汤、生脉散等方剂,其量一效关系基本特征是用药过中伴随着机体状态的调整和证候转归而实现的临床疗效,具有双相二时段特征。量一时一效关系表征曲线具有在证候转归基础上,实现疾病指证变化并呈现出双相二时段特征的量一时一效关系特点。针对药效作用强度高,剂量依赖关系明显,常用于实证/急证的方药,如茵陈蒿汤、承气汤等方剂,其量一效关系也具有双相二时段特征,但与虚证方药双相二时段量效关系的取效特点相反。量一效关系表征曲线呈现出随着疾病指证疗效显现,机体状态得到有效改善的量一时一效关系特点。

    中医量效特色的内在因素包括病证一结构一剂量一物质一功效五要素,行成相互关联的网络

    关系。如:病证一结构一剂量关系,呈现在治疗疾病中存在量效关系,且与证候相关;结构

    剂量关系,呈现量效关系具有方剂配伍的结构性特征;物质一病证一结构关系,呈现方药效应成分群与机体相互作用表现出整合效应;功效一剂量一病证关系,呈现双相二时段基本特征与变化规律;剂量一结构一物质关系,呈现方药量效关系与君臣佐使间的物质关系。

    6结论

    作为临床实践经验总结的方药用药剂量对于临床疗效至关重要,中医方药量效关系研究是认

    知中医临床疗效本质的重要途径,基于历代本草记载中剂的基础理论与用药认识,结合现代科学技术多维度系统分析其量效关系自身特点和内涵,阐明剂量变化与临床功效之间的变化规律及内在机制,可以为临床科学合理用药,提高临床疗效提供参考。

    中医方药量一效关系不同于西药之量效关系,既具有一般药物的共有属性,又具有中医药的

    整体性特点,包含中医方药作用的多元性、效应物质的复杂性、作用靶点的多靶性以及量效关系的非线性等鲜明中医药特色,体现中医药的整体调节作用特点。

    量一效关系表征曲线具有病一证结合、机体状态和疾病指证得到有效改善的量效关系特点。

    针对药效作用缓和,有效剂量范围较大,常用于虚/缓证的方药,其量一效关系基本特征是在用药过中伴随着机体状态的调整和证候转归而实现的临床疗效,具有双相二时段特征。针对药效作用强度高,剂量依赖关系明显,常用于实证/急证的方药,其量一时一效关系也具有双相二时段特征,但与虚证方药双相二时段量效关系的取效特点相反。中医方药量效关系的体现了病证一结构一剂量一物质一功效的五要素关联规律。

    随着现代科技水平的突飞猛进,能够客观表征临床疗效科学内涵的研究思路与方法不断丰

    富,现代药理学、数学药理学、分子生物学、药物化学、现代药剂学、生物信息学、数学与计算机科学等相关学科的不断交融渗透,有力的促进了中医临床与基础研究的紧密结合,为中医方药量效关系科学内涵的阐明提供了强有力的支撑,将使传统中医药理论的重大突破成为可能。

     

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