摘要:目的研究分析中药生殖系统毒性的特点及现状。方法通过中药对生殖系统毒性的古代记载、中药对生殖系统损伤的临床症状、中药对生殖系统毒性的实验研究、化学成分对生殖系统的影响等的研究分析,提出生殖毒性中药的研究开发方向。结果对中药的生殖毒性进行了分析探讨,开展中药抗生育作用的研究是生殖毒性中药的重要发展方向。结论研究分析了中药生殖毒性的现状,提出了中药生殖毒性的研究发展方向。

关键词:中药; 生殖系统; 毒性研究

    由于中药作用相对温和,以复方为主治疗疾病,中药的不良反应较少。但随着国际上天然药物中毒事件的不断出现,对中药毒性重新认识的呼声逐渐增高。本文就中药的生殖毒性进行分析探讨。

1 中药对生殖系统毒性的古代记载

     古代医药家很早就对妊娠禁忌药[1]有所认识,东汉5神农本草经6即有堕胎药的记载。历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴[2],并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。虫类妊娠禁忌药主要包括水蛭、虫、虻虫、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、白僵蚕[3]、蝉蜕等9味。如水蛭,5本经6载:/破血瘕,积聚,无子0;5别录6载:/堕胎0;5本草经疏6亦言:/堕胎者,以其有毒善破血也0;近代记载:/妊娠不可服0。蜈蚣,5别录6载:/疗心腹寒热结聚,堕胎,去恶血0;/孕妇应用仍应持小心态度0。地龙,5中华本草6(精选本)载:/脾胃虚寒证不宜服,孕妇禁服0;/地龙对子宫有兴奋作用,能引起痉挛性收缩,孕妇慎用0。明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物,阐明了孕妇禁用的观点,并著有流传至今的/妊娠禁忌歌。0/虫元斑水蛭及蝱虫,附子乌头配天雄,野葛水银并巴豆,牛膝薏米与蜈蚣,三棱芫花代赭麝,大戟蝉蜕黄雌雄,牙硝芒硝牡丹桂,槐花牵牛皂角同,半夏南星与通草,瞿麦干姜桃仁通,硵砂干漆蟹爪甲,地胆茅根都失中0。清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种,现分类中主要是/妊娠禁忌歌0中的药物。将其分为禁用(剧毒)类,慎用(有毒)类,能用(无毒)类。

禁用类:巴豆、螈青、牵牛子、斑蟊、天雄、野葛、水银、芫花、大戟、硵砂、地胆、雌黄、雄黄、水蛭、蝱虫、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陆、麝香,,慎用类:附子、乌头、桃仁、红花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石,,;能用类:茅根、通草、木通、瞿麦、薏仁、槐花、蝉蜕、丹皮、大黄、枳实、当归、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、车前子、元胡、伏龙肝、神曲、麦芽等。

2 中药对生殖系统损伤的临床症状

     长春花所含长春碱可产生精子形成障碍。洋地黄中的洋地黄毒苷长期应用可产生雌激素样作用,如男性乳房发育。孕妇(多)服商陆(商陆毒素)或芦荟(芦荟苷)或川乌可引起流产。孕妇误服白牡丹能引起流产。艾叶可致孕妇发生子宫出血及流产。棉花酚可致孕产期及哺乳期妇肢体严重麻木,并伴有多饮多尿软瘫等症状。斑蝥(斑蝥素)可使性器官兴奋现象如阴茎勃起,子宫收缩或出血,孕妇流产。朱砂可致妇女月经障碍。升麻可致阴茎异常勃起。大黄可致雌性大鼠成熟期明显减缓,子宫卵巢重量减轻;小鼠及金黄地鼠睾丸曲细精子发生层有断脱,金黄地鼠和大鼠的性器官皆有萎缩;未成年大鼠卵巢萎缩,阴户延期甚至长期不能洞开。雷公藤(二萜类生物碱、三萜苷类)[4]对男性常表现为精子数量显著减少,活动力下降,畸形率增加;女性表现为月经紊乱、经量减少或闭经。滑石在阴道可引起肉芽肿。三七可引起女性月经增多,个别病例阴茎水肿红痛,龟头部分红斑、表面擦破糜烂。艾叶可致非经期阴道少量出血,子宫充血、出血,并引起子宫收缩、痉挛。决明子可引起大鼠睾丸中精子减少。黄芪可引起过期妊娠,产程延长,胎盘迟剥等。罂粟壳对生殖器功能有抑制作用,长期服用吗啡时,男性的睾丸酮分泌减少,第二性征退化,妇女则排卵受影响,并可能出现闭经。甘草可引起阳痿,睾丸、阴茎萎缩以及乳腺异常发育,非哺乳期妇女异常泌乳。西洋参可致月经失调,经期、经量、经色、经质发生异常。半夏妊娠期服用可使子宫收缩导致流产,大剂量使用还可影响胚胎发育,产生毒性反应而导致胎儿畸形。丹参可致阴道不规则出血。雄黄可引起流产和死胎。寻骨风可导致死胎流产或畸胎等。红花对子宫有明显的收缩作用,小剂量可使之发生节律性收缩,大剂量则使自动收缩增强,甚至痉挛。水蛭过量可使子宫出血,妊娠期可引起堕胎;红花油口服可引起死胎、流产。巴豆、芦荟、番泻叶、芒硝、生大黄、牵牛子、商陆、斑蝥等因峻下逐水及强烈的刺激作用,可引起盆腔充血及子宫收缩等。

3 中药对生殖系统毒性的实验研究

     莪术的萜类和倍半萜类、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。 川牛膝[5]有抗早、晚期妊娠作用。蒲黄、冰片、麝香酮等亦有终止妊娠的作用。阿魏的两种脂溶性成分对小鼠有中止妊娠作用。合欢皮(合欢总苷)的抗早孕作用在于杀伤胚胎滋养层细胞。土荆皮(土荆皮乙酸)使早孕鼠子宫血流量减少是造成胚胎死亡的重要原因。芫花、甘遂可增加子宫收缩使胎盘剥脱而终止妊娠。苦参[6]中苦参碱使精子瞬间失活的最低有效浓度为0. 85~3. 15 g /L,形态学观察发现苦参碱对精子有致死作用。怀牛膝皂苷(ABS)对离体子宫有明显的兴奋作用和抗生育作用;川牛膝水煎液有抗早、晚期妊娠作用,可使早期妊娠小鼠流产率增加;川牛膝及怀牛膝的苯提取物对小鼠均为有抗生育、抗早孕和抗着床作用。地龙及五倍子均为具杀精、抗生育作用的药物,且地龙有较强杀精作用。雷公藤对雌雄二体均有不同程度的抗生育作用。半夏[7]所含的半夏蛋白能终止妊娠,抗受精卵着床作用。麝香有兴奋子宫的作用,对妊娠子宫更敏感,故在古代,孕妇禁止佩带麝香。紫草[8]有抗垂体促性腺激素样作用,可用于避孕;中药紫草对FSH和LH有较明显的抑制作用;紫草水提取物能终止小鼠和家兔的早期妊娠,还能使胎盘的绒毛细胞大量坏死。印楝素可显著抑制家蝇产卵,可能是药物影响到与产卵有关的一些激素合成和/或这些激素的分泌受阻。穿心莲能中断大鼠精子的生成,使输精管退化,间质细胞、附睾、精囊、前列腺及凝固腺退化;穿心莲具有抗精子生成及雄性特征的作用。石榴果皮的水提液具有体外抑制人精子活性、增加家兔阴道压力和强烈的抗家兔生育作用。鹿含草也有抗早孕作用,可引起子宫、卵巢萎缩。金银花[9]经乙醇提取后煎液注射给药有明显抗生育作用。金银花抗生育作用的机制既与前列腺素有关,又与其对性激素的影响密切相关。槟榔的生殖毒性成分是所含鞣质。乌梅有较强的杀精子作用,其主要有效成分为乌梅枸橼酸,其杀精子机理为破坏精子的顶体、线粒体及膜结构。天花粉中天花粉蛋白对胎鼠早期器官形成有致畸作用。芦荟[10]对雄性鼠性腺、精液有一定的影响,使雌性小鼠的妊娠率降低,畸胎率升高。大剂量生大黄对孕大鼠的毒性显著,使孕鼠有突出虚证表现,怀孕率显著降低,死胎率升高。土槿乙酸对大鼠和家兔,以皮下、肌肉、腹腔内和静脉给药均能产生明显的抗早孕作用。甘遂引产的机理可能是造成子宫内前列腺素合成与释放增加,刺激子宫肌收缩而致等。斑蝥能显著降低怀孕率,提高畸胎率。白僵蚕能显著降低雌鼠的卵巢、子宫重量及妊娠率;增加雄性小鼠睾丸、贮精囊的重量。全蝎可使怀孕率降低、致畸率升高。蜈蚣可使小白鼠怀孕率降低、致畸率升高。小白鼠口服地龙煎剂,可显著降低雄鼠睾丸及贮精囊指数,降低雌鼠怀孕率、升高畸胎率。蝉蜕其煎剂能升高卵巢指数,降低怀孕率、升高畸胎率;还可使雄性小鼠睾丸及贮精囊指数显著降低。

4 中药化学成分对生殖系统的影响

二氢青蒿素与青蒿琥酯对小鼠、金黄地鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用;在金黄地鼠和豚鼠表现为致流产,在小鼠和家兔表现为促胚胎吸收;二氢青蒿素对胚胎有较高的选择性,引起胚胎坏死的剂量对于母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显损害。生物碱类成分能在体内产生很强的雌激素活性,干扰同源性雌激素和孕激素的比例平衡,影响宫内膜发育,抑制蜕膜形成,从而导致妊娠终止;如从鸭嘴花中分离得到的鸭嘴花碱,从九里香中分离得到的月橘烯碱等。雷公藤总生物碱可引起不同程度睾丸生精细胞的损伤,其靶细胞主要为精子细胞和精母细胞,精原细胞未见明显损害,睾丸间质细胞、附睾未见形态学改变,生精细胞受损出现的时间及程度与剂量有关。

此外,苦豆子生物碱、苦参碱等中药成分均具有杀精子或抑制精子生成的作用。酚酸类[11]的杀精作用主要反映在对精母细胞的毒性上。我国首先研制成功的男性抗生育药)))棉酚就是一种多酚性化合物,主要抑制精子和产生精子细胞的乳酸脱氢酶X(LDH -X)。这种酶仅存在于精子和睾丸细胞内,棉酚是这种酶所必需辅酶的竞争抑制剂,因此抑制精子的生成。此外棉酚可直接抑制类固醇的形成,阻断LH对睾丸形成的兴奋作用,并可影响睾酮生物合成的某些阶段。此外,从大麻中分离得到的vs -四氢大麻酚通过影响精子膜活性和干扰细胞代谢的作用来抑制精子的能动性。皂苷类[12]的杀精子机理是通过干扰精子细胞生物代谢酶系的释放,抑制各级生精细胞的活性达到杀精子的目的。从爵床科植物中分离得到的果篱樵皂苷具有稳定精子顶体膜的作用,妨碍精子中的酸性水解酶和蛋白酶的释放,顶体酶释放提前、失败和受阻均能妨碍卵细胞受精,起到抗生育作用。从满天星、肥皂草、象耳草、草木犀、商陆、七叶一枝花等植物中分离得到的皂苷,均具有较强的杀精子作用等。萜类化合物[13]也具有杀精作用,其机理主要是抑制精子活性。金属主要通过两种方式起抗生育效应,即破坏二硫键改变子宫粘膜基层的理化特性,以及抑制某些含-SH基团的酶系;现已发现铜、银、锡、镍、钴、锂、镉和铅都具有抗生育作用,不仅能杀死精子,而且对睾丸也有毒性作用,体外试验表明铁离子可使精子制动;牛在缺碘时,性欲低下,精液质量降低,补充碘可提高精液质量和精子数;但金属及其离子对生殖系统的作用机理还不完全清楚,有待进一步研究。

5 中药生殖毒性的应用

研究开发抗生育中药的展望天然生殖药物的研究思路,一是对中草药进行广泛的筛选,寻找具有开发应用价值的中药,并从中分离活性单体和先导化合物;二是依据传统中医用药理论,加强催经、止孕和提高性功能复方的研究,从复方中开发新药。如在围产体内主要由黄体细胞和滋养层细胞分泌孕激素,维持胚胎的正常生长和发育;通过抑制孕酮分泌和阻断其作用,可致子宫出血而造成流产,这一作用仍是目前节育工作的主要方法。大量研究结果显示,许多中药具有明显的抗生育作用。如目前临床普遍使用的天花粉制剂、芫花制剂,在引产、药物流产方面取得了良好效果。据统计,每年全世界孕产妇,由于妊娠合并症死于分娩、难产和不安全人工流产的妇女人数高达50万,故开发出高效安全的优生节育新药将是中药妊娠毒理研究的重要成果。