广谱高效的新氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星及其在眼科的应用

摘 要  莫 西 沙 星 是 一 种 广 谱 、 高 效 的新 型 氟 喹诺 酮 类 抗 菌 药 物 ， 在 眼 科 领 域 的研 究 应 用 正 在 蓬 勃 开 展 ， 对 莫 西 沙 星的抗 菌 活 性 、 眼 内 通透 性 、 眼 科 实 验 治 疗 研 究 、 滴 眼液 的 临床 疗 效 和安 全 性 研 究 的最 新 进 展 作 一 综 述 。

关 键 词 莫 西 沙 星 ；氟 喹 诺 酮 类 ；抗 菌 药 物 ；眼 科

分 类 号 R   9 8 8 ． 1   文献 标 识 码 A 文 章 编 号 1 0 0 3 4 ) 8 0 8 ． ( 2 0 0 5 ) 0 6 - 0 6 5 6 - 0 4

莫西沙 星是一 种广 谱 、 高效 、 低毒性 的新 型 氟喹诺酮类抗 菌药 物 。它具 有 广谱 抗 菌 活性 ， 尤 其 是 对革 兰阳性 球菌 、 支原体 、 衣 原 体 、 军 团 菌 等 的活 性 远 优 于环丙沙 星 。同时 由于半 衰期较 长 ， 每 日 1 次 4 0 0   m g口服即可 获 得 十 分 满 意 的 临 床 疗 效 。 自 1 9 9 9年 9月 首 次在德 国批 准上市 后 ， 现 已先后 在 英 国 、 美 国 、 墨 西 哥 和我 国等 国家上市 。莫 西沙 星在 眼科领 域 的研 究 应用也正 在 蓬 勃 开 展 ， 兹 就 相 关 文 献 作 一 综 述 。

1 抗 菌 活 性

莫 西 沙 星 对 各 型 链 球 菌 的 M I C 。   为 0 ． 1 2 ～0 ． 2 5   m g ／ L ， 是 左 氧 氟 沙 星 和 环 丙 沙 星 的 4 ～ 6 4倍 ； 对氟 喹诺 酮类 敏 感性 金 葡菌 和 表皮 葡 萄球 菌 的 M I C 。   均为 0 ． 0 6   m g ／ L ， 是 左 氧 氟 沙 星 的 4～8倍 和 环 丙 沙 星 的8 ～1 6倍 ； 对 氟 喹诺 酮 类 耐 药性 金 葡 菌 和 表皮 葡 萄 球菌 的活性 是左 氧 氟沙 星 和 环 丙沙 星 的 3 2倍 。莫 西 沙星 对 大 肠 埃 希 氏 菌 、 流 感 嗜 血 杆 菌 、 肺 炎 克 雷 伯 氏 菌 、黏膜 炎 莫拉 氏 菌 、 变形 杆 菌 和柠 檬 酸 杆 菌 的 M I C 。   分别 为 0 ． 0 6 、 0 ． 0 3 、 0 ． 1 2、 0 ． 0 1 2 、 0 ． 0 2 5和 0 ．1 2   m g ／ L ， 活性 大 约 与 左 氧 氟 沙 星 和 环 丙 沙 星 相 当 ； 但 对 铜 绿 假 单胞 菌 的 活 性 ( M I C  为 8   mg ／ L ) 仅 是 左 氧 氟 沙 星 和 环 丙沙星 的 1 ／ 1 6～1 ／ 3 2 。对 各 种 厌 氧 菌均 有 良好 抗 菌 活性 ， 明显强 于环丙 沙 星 。 莫西 沙 星 对 衣 原体 和 支 原 体的 M I C 。 。 分 别 为 0 ． 0 3和 0 ． 0 6   m g ／ L ， 活 性 与 加替 沙 星相 当 ， 是左 氧氟 沙星 的 8 倍 ， 环丙 沙 星的 1 6倍[1]。

M a t h e r 等[2]报告 了莫西 沙 星等 5 种 氟喹诺 酮类 药物 对 9 3株 细 菌 性 眼 内 炎 分 离 菌 的 敏 感 试 验 ， 结 果 表 明莫西 沙星 对革 兰 阳性 菌 的活 性 均 优 于环 丙 沙 星 、 氧 氟沙 星 和 左 氧 氟 沙 星 ， 对 肺 链 球 菌 的 活 性 则 比加 替 沙 星还 强 ( 表 1 ) 。

K o w a l s k i 等 比较 了莫西 沙星 等 5种氟 喹诺 酮药 物对 1 7 7株角 膜 炎 分 离 菌 株 的 药 敏 和 M I C值 。莫 西 沙星 对 革 兰 阳 性 菌 的 MI C s明 显 低 于 其 他 4种 氟 喹 诺 酮药 物 ( 表 2 ) [3]。

C a l l e g a n等 对 从 细 菌 性 角 膜 炎 和 眼 内 炎 中 分 离 菌株 的 药 敏 试 验 也 获 类 似 结 果[4]。

莫 西沙 星对铜 绿假 单孢 菌的抗 菌后 效应 ( P A E ) 为2   h ， 氧 氟 沙 星 1 ． 5   h ， 左 氧 氟 沙 星 2 ． 1   h ， 环 丙 沙 星1 ． 1   h ； 莫 西 沙 星 对 金 葡 菌 的 P A E为 2 ． 8   h ， 氧 氟 沙 星0 ． 6   h ， 左氧 氟沙 星 0 ． 9   h ， 环丙 沙 星 1 ． 4   h 。显著长 于其他 氟 喹 诺 酮 类 药 物 。

2 眼 内通 透 性

兔 静 脉注射 莫西 沙 星 后 玻璃 体 内通 透 性 良好 ， 单剂量 注射 后在 2 4   h 期 间均能 维 持有 效 治疗 质 量浓 度 ，结 果 列 于 表 3 [5]。 人 单 剂 量 口 服 4 0 0   m g ， 房 水 质 量 浓度 2 ． 3   I ~ g ／ m l 超过绝 大 多数菌 株 M I C  ， 高 于环丙 沙 星和左氧 氟 沙星 ( 表 4 ) [ 6 ] 。K a m p o u g e r i s 等[7] 给 人 口服4 0 0   mg ， 2次 ／ d ， 房 水 有 效 质 量 浓 度 ( 超 过 G  和 G一 菌株 M I C 。   ) 维 持 1 2   h ( 末次 给药 后 ) 。

0 ． 5 ％莫西 沙 星溶 液 给兔 滴 眼 ， 每 1 5   m i n 一 次 ， 连续 滴 4   h ， 于最 后 1 滴 点 眼后 1 0   m i n 测定 房水 质量浓 度为 1   1 ． 0 5 7   p ~ g ／ m l ， 明 显 高 于 0 ． 3 ％ 加 替 沙 星 滴 眼 液( 7 ． 5 7 0   I x g ／ m l ， P< 0 ． 0 5 ) ； 4次 ／ d ， 连 续 滴 1 0   d ， 最 后 1滴点 眼后 1   h 的 房水 质 量 度 为 1 ． 7 4 5   p ~ g ／ m l ， 与 0 ． 3 ％加替 沙星滴 眼液 ( 1 ． 2 0 7   I x g ／ m 1 ) 无 明显 差异 ( 表 5 )[8]。

Ma t h e r 等 于 0 、 5 、 1 0   m i n ， 然 后 在 6 0 、 6 5 、 7 0   m i n给 兔眼各点 1 滴 0 ． 5 ％ 莫 西 沙 星 ， 并 于 最 后 一 次 滴 眼 后 的3 0 、 6 0 、 1 2 0 m i n 取 角膜 组织测定 药物质量 浓度 ， 发现其 在

兔 眼角膜 中的质 量浓 度分别 为 1 2 9 ． 9 1 、 1 5 8 ． 6 6和 4 7 ． 6I ~ g ／ m l ， 即使 在滴 眼后 的 2   h角膜质 量浓 度 仍 高于 敏感金 葡菌 和表 葡菌 M I C值 的 7 0 0倍 ， 高 于 对 氟 喹诺 酮 耐药 金 葡菌 和表葡 菌 M I C值 的 l 9 倍[9]。

兔 眼 白内 障术前 6 0   m i n和术后 立 即以 0 ． 5 ％ 莫 西沙 星 滴 眼 ( 5   mi n   1次 ， 连 滴 3次 ) ， 于 术 后 3 0 、 6 0 、1 2 0   m i n 测 定房 水 及 玻 璃 体 药 物 质 量 浓 度 。 结 果 显 示手术 眼术后 3 0 、 6 0 、 1 2 0   m i n 房 水 莫 西 沙星 质 量浓 度 分别 为 1 3 ． 9 、 1 6 ． 2 、 1 2 ． 2   p ~ g ／ m l ， 非 手 术 眼 为 2 5 ． 3 、 3 2 ． 6 、l 5 ． 7   p ~ g ／ m l ； 玻 璃 体 莫 西 沙 星质 量 浓 度均 较 低 。最 低样 品 质量浓 度及 其与 常 见 眼 内炎 感 染菌 株 ( 金 葡 菌和凝 固酶阴性 葡萄球 菌 ) M I C之 间的 比值见表 6[10]。 

玻璃体 切 割患者 术前 用 0 ． 5 ％莫 西 沙 星滴 眼 液 点眼 ( 每 2   h 或 6   h 一次 ， 连滴 3   d ) ， 术后 房水 药物 质量浓度 分 别 为 2 ． 2 8和 0 ． 8 8   I ~ g ／ m l ， 远 远 超 过 大 多 数 致 病 菌的 M I C   。 ， 玻 璃 体药 物 质量 浓 度 均 低 于 大 多 数 致 病 菌

的 MI C   90[11]  。

比较莫 西 沙星 ( 0 ． 5 ％ ) 、 加替 沙 星 ( 0 ． 3 ％ ) 和 环 丙沙 星 ( 0 ． 3 ％ ) 滴 眼 液 点 眼 后 人 眼 房 水 透 性 研 究 显 示 ，莫西 沙星 房水 质量浓度 最 高 ， 为 1 ． 3 1 ~ g ／ m l ， 其次 加 替沙 星 0 ． 6 3~ g ／ m l ， 环 丙 沙 星 0 ． 1 5~ g ／ ml  [12]。

3 实 验 治 疗 研 究

B r o n n e r 等证 明兔 静 脉 注 射 莫 西 沙 星 治 疗 实 验 性金 葡 菌 眼 内 炎 有 一 定 疗 效 。 M S S A 感 染 组 ， 注 射2 0   m g ／ k g   5   h 后 玻璃 体 内细 菌 数 从 治 疗 前 的 5 ． 2   l o g ． 。P F U ／ m l 降至 1 ． 7   l o g ． 0 P F U ／ m l ， 降 低 3 ． 5 个 l o g 单 位 ， 注射 5   m g ／ k g 后 降低 1 ． 5个 l o g单 位 ； M R S A感 染 组 ， 注射 2 0   m g ／ k g 后下 降 1 ． 6个 l o g 单 位[5]。

莫西沙星 5 0  g 玻 璃体 内注射 治疗 实验 性表 皮 葡萄球菌 眼内炎 有 明显 疗效 ， 与对 照组 比较 ， 治疗组 的玻璃体 内菌落 数 ( d 3 ) 、 临 床症状 ( d 3 ， d 4 ) 和组 织病 理分值均显著降低 。但莫西沙星 5 0  g 和地塞米松 4 0 0   t x g 联合玻璃体内注射与单用莫西沙星无显著差异 ( 表 7 ) [13]。

0 ． 5 ％莫 西 沙星滴 眼液 点 眼 ( 每小 时 1 次 ， 连 续 点6 次 ) 治 疗实验 性 金 葡 菌 角膜 炎 结 果 显示 ， 早期 ( 感 染后 4   h ) 治疗 无论 是对 氧 氟沙 星敏感 或耐 药 的 M S S A和M R S A均有非 常 明显疗 效 ， 与对 照组 相 比 P F U ／ 角膜 下降 4个 l o g 单 位 以上 ( P< 0 ． 0 1 ) ； 若 晚期 ( 感染 后 1 0   h )治疗 对氧 氟沙 星敏感 的 M S S A和 M R S A仍 有非 常 明显疗效 ( P < 0 ． 0 1 ) ， 对 氧 氟 沙 星 耐 药 的 M S S A 和 M R S A能 降低 1 个 l o g 单 位有 明显疗 效 ( P< 0 ． 0 5 ) ， 优 于环 丙沙 星和左 氧氟 沙星[14]。

0 ． 5 ％ 莫西 沙星滴 眼 液点 眼 ( 每 小 时 1 次 ， 连续 点1 0次 ) 治疗对 环丙 沙 星耐药 的实验 性 M R S A角 膜炎 有效 ， 疗效 与 5 ％ 万 古 霉 素 相 当 ( 表 8 ) 。治 疗 铜 绿 假 单孢 菌角膜 炎 的效果 与 0 ． 3 ％ 环丙 沙星 相当[15]。

0 ． 5 ％ 莫 西 沙星滴 眼液 点眼 治疗 实 验性 铜 绿假 单孢 菌和黏 质 沙雷 菌 角膜 炎 ( 感 染 后 1 6   h开 始 滴 眼 ， 每1 5   r a i n 一 次 ， 连 续 1 3次 ) 具 有 明显疗 效 ( 表 9 )[16] 。

0 ． 5 ％莫 西沙 星滴 眼 液 点 眼亦 能 预 防 实验 性 金 葡菌 眼 内 炎 ( 5 ×1 0   C F U 前 房 内 注 入 ) 。 三 种 预 防 点 眼方 案 ： 充 分 预 防 点 眼 ( 感 染 前 每 1 5   mi n一 次 ， 共 5次 ；感染 后立 即滴药 1 次 ， 并在 随后 的 2 4   h内点 眼 4次 ) ，感染 前预 防点 眼 ( 感 染前 每 1 5   m i n 一 次 ， 共 5 次 ， 感 染后不 点 眼 ) ， 感 染 后 预 防点 眼 ( 感 染 后 立 即滴 药 1次 ，并 在 随 后 的 2 4   h内 点 眼 4次 ， 感 染 前 不 点 眼 ) 。 感 染后 2 4   h 用 裂隙灯 检查 观察 眼 内炎 的临 床 症状 ， 并 作 前后 房水 的细菌 培养 。结 果 表 明 ， 三 种 预 防 点 眼方 案 前后 房水 的细菌 培养 均 为 阴性 ； 充 分 预 防 点 眼组 裂 隙 灯检 查 的 眼 内炎 症 状 明 显 低 于感 染 前 预 防 和 感 染 后 预 防点 眼 组 ( 表 1 0 )[17]。

4 临 床 研 究

0 ． 5 ％莫西 沙星 滴眼 液点 眼 2 次／ d 连 滴 3   d ， 治 疗细菌性 结膜炎 ， 细 菌清 除率 8 1 ％ ， 其他 氟 喹诺 酮 、 甲氧西林 、 氨 基糖 苷及 红霉素 耐药 菌株 亦被 清除 。

G r o s s 等报 告 6 7 例 2 ～ 3 1   d 婴 儿 的细菌性 结膜 炎 ，用 0 ． 5 ％莫 西沙 星 滴 眼 液 点 眼 ， 3次／ d连 滴 4   d ， 治 愈率 8 0 ％ ， 细 菌 清 除 率 达 9 2 ％ 。

一个前 瞻 性 、 双 盲 、 随 机 、 多 中 心 临 床 研 究 显 示 ，0 ． 5 ％莫 西沙 星滴 眼液点 眼 ， 3 次／ d 连 滴 4   d ， 治 疗 5 4 4例婴 幼儿 ( <1 个 月 ) 细 菌性 结 膜 炎 ， 治 愈 率 8 3 ％ ， 细菌 清除率 8 2 ％ 。

5   结 语

莫西沙星是新 一代氟喹诺酮类抗 菌药 ， 与老一代 氟喹诺酮类抗 菌药相 比 ， 在原来 优 良的抗 革兰 阴性菌基 础上 ， 明显增 强了抗革 兰 阳性 菌活性 ， 对厌 氧菌 和非 典 型病原菌 ( 支原体 、 衣原体 ) 也有较 强活性 。并有 良好 的眼内通透性 ， 为治疗各种感 染性眼病 ， 提供 了更好 的武器 。目前莫西沙 星的滴眼液 已开发用于 眼科 临床 ， 期 盼广大眼科工作者 善待本类新 的抗 菌滴眼液 ， 合理使 用 。