【摘要】目的儿科用药缺证据、缺适宜剂型、品种规格和科学折算的标准与方法，导致儿童用药剂量不合理已成为儿科用药中最突出的问题。科学合理地建立儿科用药剂量评价方法、监测儿科药物治疗的合理性，成为全球儿童药物治疗领域亟待解决的问题。基于“解剖化学分类/限定日剂量（ATC/DDD）体系的“药物利用指数”（Drug Utilization Index，DUI）评价方法已广泛用于成人用药剂量合理性评价。2009年韩璐等依据DUI评价原理首次提出“儿童限定日剂量”（Children Defined Daily Dose,cDDD）和“儿童药物利用指数”（Children UtilizationIndex,cDUI）的概念，并用于评价汶川地震0～1岁儿科伤员用药剂量合理性。本文旨在探讨cDUI用于儿科用药剂量合理性评价的方法学问题。方法：基于课题组前期研究，探讨cDUI用于儿科用药剂量合理性的如下问题：①cDDD的含义；②标准体系建立；③儿科用药剂量的分类评价。结果：①cDDD的定义虽参考限定日剂量的形式，但其内涵与后者有本质区别。与DDD作为用药评价的测量单位不同，设立cDDD的目的是以其为标准，衡量儿科用药剂量的合理性。因此，cDDD应为儿科临床实际选用的标准剂量。②cDDD标准体系应用于儿科常见或重大疾病且已广泛使用的药品，接受时间和实践检验；针对药品的不同适应症分别设定相应儿童限定日剂量；对同种药物不同给药途径分别设立标准用药剂量。③评价体系应考虑年龄、体重、疾病种类与病情轻重对用药剂量的影响，采用分类评价的方法，对上述因素分别赋予相应权重，客观、综合地评价用药剂量。结论规范儿科用药剂量对提高儿科医疗质量，保障儿童用药的安全、有效与经济具有重要意义。cDUI方法体系的建立作为一种积极探索，为该领域的研究提供有益的思路与经验。尽管现有方法体系和已有评价研究存在缺陷，但前期研究实践表明，该方法原理在儿科用药剂量合理性评价领域的应用具有可行性。

   【关键词】儿童药物利用指数；儿科用药剂量；合理用药；评价

Abstract Objective Inappropriate drug dosage is a serious problem in pediatrics,mainly due to the lack of clinical evidence in children,suitable preparation formulation,and standardized methods for dose adjustment.A method forevaluating and monitoring appropriate dosage in pediatrics is urgently needed.Th e drug utilization index(DUI)basedon the Anatomical Th erapeutic Chemical/Defined Daily Dose(ATC/DDD)has been widely used in the assessment of appropriate dosage in adults.We explored possible methods for assessing appropriate dosage in children.MethodsBasedon our previous studies,we discuss cDUI in the assessment of appropriate dosage in children as follows:the meaning ofcDDD,the establishment of a standardized system,and the classified evaluation of dosage in pediatrics.ResultsAlthough the definition of cDDD draws on the concept of defined daily dose(DDD),the meaning of cDDD is different from that of the latter.Specifically,the purpose of cDDD is to evaluate appropriate pediatric dose,while DDD is a unit of measurement.cDDD could be used to assess dose rationality for common and serious pediatric diseases,and would be refinedover time.A single cDDD should be assigned per drug and indication and given per drug and route of administration.Th einfluence of age,weight,diagnosis,and administration route on the dosage should be considered.Classified evaluationshould be used and weight should be given to the above mentioned factors in order to evaluate the appropriate dose objectively and comprehensively.Conclusion Dosage regulation in pediatrics has an important role in improving medicalquality and protecting the safety,effectiveness,and economy of medical therapy in children.Th e establishment of a cDUI system is a good try in pediatric dosage evaluation.Although there are still defects within this proposed system and methodology,the principle seems feasible.

Key words Child utilization index(cDUI);Pediatric dose;Rationality;Evaluation

    “合理用药”指患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所付药费对患者和社会均价有所值[1]。与成人相比，儿科用药剂量的确定需根据患儿体重、体表面积或年龄计算，增加了差错发生风险。儿科用药研究结果显示，用药剂量不合理是儿科用药中最突出的问题[2-4]，表现为：对应于相应诊断的单次给药剂量偏大/偏小或/和单日给药次数偏多/偏少。主要原因包括：①没有科学折算的标准与方法；②适宜剂型和品规少；③儿科药物临床研究滞后，说明书或治疗指南中儿科用药信息缺乏[5-7]；④证据缺乏，信息少；⑤儿科医生凭个人经验或折算成人剂量确定儿科用药剂量的现象很普遍，超说明书用药占儿科用药的61.0%～82.6%，增加了不良反应风险［RR=2.24，95%CI（2.12，2.89）］[8,9]。

      在缺乏儿童用药临床试验证据的条件下，建立儿科用药剂量评价方法、监测儿科药物治疗过程的合理性，已成为亟待解决的问题。2009年，韩璐等[10]借鉴药物利用指数（Drug Utilization Index，DUI）评价成人用药剂量合理性的方法学原理，建立了儿童药物利用指数（Children Utilization Index，cDUI）评价方法。本文探讨该方法用于儿科用药剂量合理性评价的原理及可行性。

1方法学基础——用DUI评价成人用药剂量的合理性

      药物利用评价即对药品上市、流通、处方和使用的评价[11]。广义的药物利用评价涉及药物利用形式、药物利用质量（即药品实际使用情况与指南或药品处方集的比较）、药物利用特点（即使用者特点、处方者特点和药品自身特点）及药物利用结果（即健康产出和经济学结果）的相关研究[11]。20世纪60年代，北欧和英国率先开展以评估药物治疗合理性为目的的药物利用研究[12,13]。但因测量单位不同，研究结果间可比性较差。1969年，WHO/欧洲组织的药品消耗专题讨论会在奥斯陆召开，会上提议制订统一的药物分类系统和药物利用的技术测量单位。北爱尔兰、挪威和瑞士的研究者共同制订了统一测量单位——限定日剂量（Defined Daily Dose，DDD），即用于主要适应症的成人日平均维持剂量[14]。1975年挪威颁布了第一部较完善的限定日剂量国家标准[15]。挪威研究者制订的解剖-治疗-化学分类系统（Anatomical-Therapeutic-Chemical，ATC），与限定日剂量相结合，形成了ATC/DDD标准体系。体系中每种药品对应一个ATC代码和相应DDD值。1981年WHO将ATC/DDD体系作为国际药物利用研究的标准体系，并不断更新和修订。

      1987年Ghodse等[16]首先将ATC/DDD标准体系用于评价用药剂量合理性，提出“药物利用指数”的概念，即药品总限定日剂量数与用药总天数的比值（DUI=总限定日剂量数/总用药天数）。药物利用指数<1说明患者平均剂量<限定日剂量值，药物利用指数>1说明患者使用的平均剂量高于限定日剂量。Ghodse等使用DUI的同时考虑了患者年龄、性别、用药时间、住院时间等因素，有较好的外推性，因而被广泛用于评价各类药品成人用药剂量的合理性[17-19]。但建立限定日剂量的目的是为药品利用评价提供独立于药品价格、规格等因素之外的统一测量单位，便于比较国内或不同国家间药品消耗情况、分析药物利用的长期变化趋势、评估事件对药品使用的影响[20]。因此，将建立在ATC/DDD基础上的DUI用于用药剂量合理性评价是否恰当尚存在争议。但其原理简明、外推性强，对建立用药剂量合理性评价的研究方法仍有较大参考价值。

2方法学探索——缺乏cDDD条件下，用cDUI评价儿科用药剂量的合理性

2.1儿童药物利用指数的历史沿革及方法建立

      随着DUI在成人用药评价中的应用，研究者逐渐将其推广至儿科用药剂量合理性评价的领域，将DDD和DUI的原理用于评价儿科用药剂量合理性。最早的研究见于1993年，但由于缺少统一的方法学体系，存在概念定义不明确、标准选择差异大等问题。2005年，金卫[21]用DUI评价原理，分析儿科门诊抗菌药物利用情况。DDD值参照《中国药典（2000版）》及《新编药物学（第15版）》儿科用药剂量，以每公斤体重日剂量表示。结果显示：95%的药物DUI≤1，表明该院儿科大多数抗菌药物用药剂量未超出参考值。同年，张振财[22]用DUI评价儿科门诊抗生素使用的合理性。根据《新编药物学（第15版）》将儿科患者分为5个年龄组，各年龄组DDD值不同：1～6月：DDD0=1/7DDD；6～12月：DDD1=1/5DDD；1～4岁：DDD2=1/3DDD；4～8岁：DDD3=1/2DDD；8～15岁：DDD4=2/3DDD。每组DDD值作为该年龄段患儿常规用药剂量。结果显示儿科门诊使用抗菌药物剂量偏大（DUI>1），

特别是1岁以内患儿。

      2009年，韩璐等[10]依据DUI评价原理首次明确提出儿科用药剂量合理性评价指标——“儿童限定日剂量”（cDDD）和“儿童药物利用指数”（cDUI），参考WHO对成人限定日剂量的定义，将“儿童限定日剂量”定义为儿科药物治疗中用于药品主要适应症的单位体重日剂量。同时参考Ghodse等制订药物利用指数的原理，结合儿科常以单位体重表示用药剂量的特点，将药物利用指数计算中的“总限定日剂量数”以“儿童单位体重总限定日剂量数”表示，即“儿童药物利用指数”为儿童单位体重总限定日剂量数与用药总天数的比值（cDUI=单位体积总儿童限定日剂量数/总用药天数)，并用于评价汶川地震0～1岁儿科伤员用药剂量合理性。文中儿童限定日剂量的赋值依据为WHO Essential Medicine Formulary、《临床用药信息参考》、《新编药物学（第15版）》及药品说明书。根据儿科用药剂量特点，部分限定日剂量采用区间形式表示。结果显示：20%的药物其cDUI值≤2.0，45%的药物其cDUI为2.1～6.0，15%的药物其cDUI在6.1～10.0，另有20%的药物其DUI>10.0，提示儿科超剂量用药问题可能较严重，特别是抗生素类和激素类药物。

       金卫[21]的方法考虑了体重对用药剂量的影响，将标准参考剂量以单位体重用药剂量表示。但《中国药典（2000版）》及《新编药物学（第15版）》中抗生素的标准参考剂量按年龄段划分，文中未说明应选择哪个年龄段的用药剂量为标准参考剂量，对年龄因素对用药剂量的影响考虑不足。张振财[22]的方法考虑了年龄因素的影响，以分数区分不同年龄段标准参考剂量，简洁明了、可操作性强。但以DDD作为剂量合理性评价的基准值有悖WHO对DDD含义的界定，使该法的科学性受到质疑。分数数值设定的合理性也有待验证。韩璐等[10]的方法同时考虑了体重和年龄因素对用药剂量的影响，但文中仅评价0～1岁儿童用药剂量，因而虽考虑年龄因素，却未建立引入年龄因素的用药剂量合理性评价方法。此外，该法保留了部分准参考剂量的区间形式，以更客观地评价用药剂量。但由于部分标准参考剂量区间取值范围偏大，导致cDUI区间范围较大，出现无法定性判断用药剂量是否合理的情况。综上，三种方法各有特点，虽各有缺陷，但思路为后续研究提供了有意义的借鉴。

2.2儿童限定日剂量的含义与赋值

       与成人限定日剂量作为用药评价的测量单位不同，设立儿童限定日剂量的目的是以其为标准，衡量儿科用药剂量的合理性。因此，儿童限定日剂量应为儿科临床实际选用的标准剂量。尽管目前儿童限定日剂量的赋值标准尚未统一，但研究出发点十分明确。

    建立儿童限定日剂量标准体系，为儿科常用药品的儿童限定日剂量赋值，是儿童药物利用指数评价方法应用于儿科用药剂量合理性评价的核心。目前，儿童限定日剂量的制订主要面临以下问题：①儿童限定日剂量系统应该包含哪些药品？②如何确定标准剂量信息的数据来源（如药典、说明书、治疗指南）？③不同来源的剂量不统一时，如何合理整合信息确定儿童限定日剂量？④针对同一药物不同适应症、不同给药途径是否分别设定儿童限定日剂量？值得注意的是，虽然WHO制订限定日剂量的出发点并非用药剂量合理性评价，但其制订的方法和原则值得借鉴。WHO制订限定日剂量时，仅针对ATC分类系统内的药物，包括已在多国广泛使用的化学实体，已注册的新化学实体（活性组分）或生物制剂，经专家评估并推荐的植物药。通常未被ATC纳入的原因是没有相关评价需求或处于上市申请阶段[19]。

    制订儿童限定日剂量标准体系也需要考虑其所涵盖的药品范围，应纳入用于儿科常见或重大疾病且已广泛使用的药品。对无法设定限定日剂量的药物，如局部用药（例如皮肤科用药）、血液制品、疫苗、全身或局部用麻醉剂、造影剂等，则不应包含在儿童限定日剂量体系之内。针对同一药物用于不同适应症时，用药剂量可能存在差异的情况，儿童限定日剂量的设定应参照WHO的原则，针对药品的不同适应症：①分别设定相应儿童限定日剂量；②对同种药物不同给药途径分别设立标准用药剂量；③鉴于实际用药过程存在初始剂量与维持剂量两种用药剂量，儿童限定日剂量应以维持剂量为准，以维持剂量赋值；④对一些用法特殊的药品也可以初始剂量或预防剂量为准（如抗疟药、治疗偏头痛药物），评价相应阶段用药剂量。此外，儿童限定日剂量标准体系应保持相对的稳定性，并根据研究需求和临床用药变化持续地更新与修正。此项工作可参考WHO维护与更新ATC/DDD标准体系的工作制度[20]。

3儿科用药剂量的分类评价

    儿科用药过程中，年龄、体重、疾病种类、病情轻重与联合用药是影响用药剂量的主要因素。建立儿科用药剂量评价方法时，应充分考虑上述因素对用药剂量的影响，尽量客观、综合地做出评价。对于上述5个因素，分别按一定标准划分阶段并赋予相应权重，以调整实际用药剂量：①年龄：按WHO儿童发育阶段划分为5个阶段，每个阶段赋予相应权重；②体重：按每10 kg为1个阶段，赋予相应权重；③疾病种类：按国际疾病分类标准（ICD-10）的划分，分别赋予权重；④病情轻重：分3级，分别赋予权重；⑤联合用药：依据使用药品的品种数，赋予权重，降低标准剂量。最终形成年龄、体重、疾病种类、病情轻重与联合用药5个因素共同作用的剂量调整公式，将调整后的实际用药剂量与标准剂量值比较，以评估用药剂量的合理性。作为建立公式的方法探索，应首先选择1类大宗药物作为评价对象，例如抗生素，建立针对该类药物儿科用药剂量合理性评价的公式。我们将在后续研究中，以儿童保健科、新生儿科的实测数据验证该方法。若该法可行，则逐类药物推广，形成完整的儿

科药物剂量合理性评价体系。

4结语

    规范儿科用药剂量对提高儿科医疗质量，保障患儿用药的安全、有效与经济具有重要意义。其中建立儿科用药剂量合理性评价方法、评估与监测药物治疗过程，是全球儿科药物使用研究者面临的重大挑战。cDUI方法体系的建立作为一种积极探索，为该领域的研究提供了有益的思路与经验。尽管现有方法体系和已有评价研究存在缺陷，但前期研究实践表明，该方法原理在儿科用药剂量合理性评价领域的应用具有可行性。我们正系列进行上述研究，文章也将连续推出。