【摘要】 目的  调查四川大学华西第二医院儿科超药品说明书用药的情况，并分析其原因与处置情况，为促进我国儿科合理用药提供基线数据。方法  分层随机抽取四川大学华西第二医院2008年5月至2009年4月儿科门诊处方，根据药品说明书内容，判断是否超说明书用药；并分析超说明书用药的类型，不同年龄段超说明书用药发生率及药品种类等。结果  共抽取2 400份处方，含6 028条用药记录。其中超说明书用药处方1 398张，占58.25%；超说明书用药记录1 923条，占31.90%。超说明书用药类型中居前三位的是：给药剂量（45.98%），给药频次（21.17%）及年龄（18.19%）。各年龄段处方超说明书用药发生率居前三位的有学龄期（61.56%）、学龄前（60.77%）和婴幼儿（57.66%）。各类药物超说明书用药发生率居前五类的药物为抗变态反应药（49.45%），消化系统用药（49.32%），外用药（41.49%），中成药（34.60%）和神经系统用药（33.78%）。结论  儿科门诊处方中超药品说明书用药情况普遍。严格按照药品说明书规定的用法、用量，选择适宜患儿的药物剂型是减少超说明书用药，提高用药安全性的有效途径。

   【关键词】 儿科门诊；儿童用药；儿童用药风险；超药品说明书用药

   Alabel prescriptions in pediatrics in West China Second University Hospital and to analyze the reasons and performance, so as to provide the baseline data for improving the rationality drug use in pediatrics in China. MethodsTh e prescriptions of pediatrics outpatient department were randomly selected from May 2008 to April 2009; and the off-label use was analyzed according to the package inserts in the following aspects, the types of off-label use, the rate of offlabel use in different age groups and categories of medicine. Results Of the total 2 400 prescriptions, 1 398 (58.25%) involving offlabel use. All sample prescriptions contained 6028 records, 1 923 (31.90%) involving off label use. Th  e problems such as dosage (45.98%), frequency (21.17%) and age (18.19%) were the top-three types of off-label use. Th  e rate in different age groups ranked as the top-three were school-age (61.56%), followed by preschool (60.77%) and infants (57.56). Th e topfive categories of medicines in off-label use were antiallergy drugs (49.45%), digestive system drugs (49.32%), externally applied drugs (41.49%), Chinese patent drugs (34.60%) and nervous system drugs (33.78%). ConclusionThe offlabel drug use is widespread in pediatrics outpatient department. It is an effective approach to reduce offlabel use and improve drug safety through strictly abiding by the instruction of usage and dosage as well as selecting a suitable dosage form. 

Key words Pediatrics outpatient; Children’s medicine; Risk of children’s medicine;Off-label Use

       儿童用药证据差、风险高是全球面临的严峻问 题[1]，其中因各种原因所致的超药品说明书用药情况普遍，是导致儿童用药风险的重要因素之一。超说明书用药（Off-label use）是指处方或使用药物超出官方管理机构批准的药品说明书范围的用药行为 [2]。医学实践的不断发展，药品生产厂商利益与药品价值的矛盾冲突，药品市场的日益繁荣、药品说明书以及医疗执业行为的自身局限等因素决定了超说明书用药在临床药物治疗中必然存在[3]，尤 其在儿童、孕产妇、老人等特殊用药人群中表现突出。

       我们曾于2009年在《中国药房》杂志发文[3]，就超说明书用药的概念，发生的普遍性与原因、处理原则及对策等问题进行了阐述。本文立足于我国儿童面临的具体医疗环境，调查超说明书用药状况，既是前文研究的延续，亦是我们基于儿童高用药风险的证据现状，促进儿童合理用药的系列研究之一。

      四川大学华西第二医院为卫生部所属三级甲等妇女儿童专科医院，其儿科学为国家重点学科，为西南地区儿童危重疾病的救治、转诊中心之一，儿科疾病的诊治水平居国内前列。本研究以该院儿科门诊处方为研究对象，调查超说明书用药情况，为解决我国医疗机构儿科超说明书用药问题提供基线数据。

1  资料与方法

1.1  处方抽样

       从2008年5月至2009年4月，每月随机选取2天作为抽样日，对每个抽样日儿科门诊处方分层随机抽取100张。排除麻醉药品和精神药品专用处方。

1.2  数据提取

       采用MicrosoftAccess数据库记录抽取处方中以下数据：① 病人年龄（1岁以下患儿准确到日龄）；② 体重；③ 临床诊断；④ 用药情况，包括药品分类、药品名称（通用名称和商品名称）、规格、剂量、给药频率、给药途径。

1.3  超说明书用药情况判断

       根据中国国家药品食品监督管理局批准的最新版药品说明书，从适应证、年龄、给药剂量、给药频次、给药途径和禁忌证6方面，对每张处方中每个用药记录逐项判断其是否与药品说明书相符，若不相符则判断其存在超说明书用药，记录超说明书用药的类型，对同一条用药记录中存在的多个超说明书用药类型均做记录。

      对于判断超说明书用药时涉及的概念和标准进行了如下设定：

1.3.1  年龄分段  

     ① 新生儿期（0～28天）；②  婴幼儿期（1月～3岁）；③ 学龄前期（3～6岁）；④ 

学龄期（6～12岁）；⑤ 青春期（12～18岁）[4]。药品说明书中未提及可予儿童使用或低于说明书限定的使用年龄者，均视为超年龄用药。

1.3.2  体重 

       需要依据体重判断超说明书用药或计算给药剂量，且处方未记录患儿体重者，根据年

龄以如下公式计算[4]：① 3～12月：体重=（月龄+9）/2  （kg）② 1～6岁： 体重=年龄×2+8 （kg）③ 7～12岁：体重=（年龄×7–5）/2  （kg）

1.3.3  用药剂量  

      给药剂量超出说明书规定剂量±20%，判断为超说明书用药[5]。药品说明书中提及可予儿童使用，但未标明具体用法用量，如“儿童使用前请咨询医师或药师”、“儿童用量酌减”、“儿童应在成人监护下使用”等情况，不作为超说明书用药。每张处方和用药记录的超说明书用药判断结果经1名药学本科毕业生和1名儿科临床药师双人复核。

2  结果

2.1  超说明书用药比率

总共抽取2 400张儿科门诊处方，含6 028条用药记录，平均每张处方用药2.51种（详见表1）。

  国外报道综合1985～2005年30个研究数据显示，儿科超说明书用药处方的整体发生率介于11%～80%，其 中12个针对社区环境（儿科诊所、家庭诊所等）的研究所得超说明书处方率为11%～37%[6]。薛丽萍等[7] 对黑龙江一家三级甲等综合性医院2006年3～4月间3 142张儿科处方做了抽样调查，超说明书用药处方占11.10%，[8]对江苏一家三级甲等综合性医院2009年1～3月门诊处方进行抽样调查，超说明书处方占3.7%，儿科处方占其中37.65%，未报道儿科处方超说明书用药发生率。本研究所得儿科门诊处方超说明书用药率为58.25%（表1），高于国内外同类研究。

2.2  超说明书用药类型

对每一条超说明书用药记录按其与说明书所规定不符的不同情况进行分类计数，1 923条超说明书用药记录共包括2 117项超说明书用药情况，不同超说明书用药类型所占构成比详见表2。

    表2显示药品用法用量（包括给药剂量、给药 频次和给药途径，我国《处方管理办法》限定了单张处方用量，故仅凭处方难以估算用药疗程）占全部超说明书用药的3/4以上，是超说明书用药最常见的类型，其次为年龄和适应证，该结果与国外同类研究结果一致[6]。

      儿童用量因年龄、体重而异，往往要求按照公斤体重或体表面积计算，准确掌握用法用量的难度远高于成人患者，造成用法用量超说明的情况常见。超给药途径用药主要发生在一些静脉或口服的全身给药剂型用于局部给药，比如伊曲康唑、氟康唑胶囊，蒙脱石散剂，碳酸氢钠注射液用于鹅口疮患儿的口腔涂抹治疗，注射用糜蛋白酶雾化吸入用于上呼吸道浓痰的液化，这类用药往往有其治疗的合理性。

      超年龄用药中主要包括两种情况：① 说明书有明确规定用于某年龄以上，或某年龄以下儿童安全性尚未建立，如一些抗癫痫药物、治疗哮喘药物等，药品说明书信息落后于医学进展，通常有临床诊疗指南或其他证据支持其超说明书使用；② 医师没有选择儿童专用剂型（溶液剂、颗粒剂等）。

      抽样中发现5个药物出现超禁忌证使用的情况，分别是小儿麻甘口服液新生儿禁用，石杉碱甲片癫痫患者禁用，雷尼替丁胶囊8岁以下小儿童禁用，炉甘石薄荷脑洗剂婴幼儿禁用，小儿非那根糖浆3月以下儿童禁用，但未见相关不良事件报告。

2.3  不同年龄段儿科处方、用药记录的构成比和超说明书用药发生率由表3可见，我院儿科处方以婴幼儿和学龄前处方为主，分别占56.88%和23.79%，用药记录的分年龄段构成情况与处方类似。处方和用药记录超说明书用药发生率最高的依次是学龄期、学龄前和婴幼儿患者。

     不同年龄段超说明书用药发生率与其处方、用药记录的构成比，以及平均处方用药数有一定相关性。通常认为年龄越小，其超说明书用药发生率越高。国外研究显示，新生儿病房接受至少一种超说明书药品的比例达80%～97%，超说明书处方率55%～80%[6]。而本研究中新生儿处方超说明书用药率（40.91%）为各年龄段最低，这可能与本研究局限于门诊处方有关，门诊新生儿患者病情相对轻微，或以体检、保健目的就诊多见；其次，新生儿期患者平均每张处方用药不足2种（1.84），为所有年龄段最低，提示医师对新生儿用药更为谨慎。

2.4  不同类型药物超说明书用药情况

在6 028条用药记录中以中成药、抗微生物药、呼吸系统、神经系统用药为主，超说明书用药发生率最高的是抗变态反应药、消化系统用药和外用药（均超过40%），其次为中成药、神经系统用药、呼吸系统用药（超过30%），其余各类药物的使用情况及其超说明书用药发生率如表4所示。

       抗变态反应药在儿科广泛应用于呼吸系统和皮肤科疾病，常见的氯苯那敏、赛庚啶、异丙嗪等第一代H1受体阻滞剂临床使用多年但均无儿童用量，新型H1受体阻滞剂氯雷他定、西替利嗪等均有儿童专用剂型，医师选择不当造成超说明书用药。消化系统用药、外用药除上述原因外用法用量超说明书的情况比较突出。

3  讨论

3.1  样本量和抽样效能

    本研究中处方超说明书用药发生率为主要调查指标，为减少儿科疾病的季节性分布对结果的影响，本研究在连续12个月中进行随机分层抽样，允许调查误差5%，并根据国外报道的儿科超说明书用药处方发生率[6] 估算样本量。因考虑将分5个年龄段进行分析，故将抽样总量按估算值扩大了5倍，但抽样结果显示处方各年龄段的构成情况差异较大，对处方所占比例较少的青春期、新生儿超说明书用药发生率有一定影响。本研究抽样总量的设计对于反映我院儿科处方超说明书用药的整体情况具有较适宜的抽样精度和效能，若需更精确的青春期和新生儿处方超说明书发生率宜再行该年龄段处方的专项调研。

3.2  儿科超说明书用药情况突出国外研究资料显示，超说明书用药在普通成人用药中占7.5%～40%[9]，由于药品注册时临床研究资料缺乏，这种情况更对孕妇、儿童等特殊用药对象常见，国外研究中儿科患者超说明书用药可达50%～90%[6,10]。从现行医疗体制对医师处方行为的约束力和药师在处方审核与药物治疗中的作用看，我国超说明书用药的情况应该更突出[2]。本 研究所得处方超说明书用药率高于国内同类研究（未报到具体抽样方法、超说明书用药的判断标准）[7,8]，也高于国外针对社区环境的超说明书用药研究，可作为这一推断的证据。虽然不同研究设计、判别标准使研究结果间的比较相对困难，但其结果均提示超说明书用药在儿科的普遍性。

3.3  超说明书用药判断标准判断超说明书用药时，不同研究者对概念有不同的理解，对评判尺度也有不同的把握，同一研究者的评判标准也可能出现前后差异，因此在研究前明确超说明书用药的判断标准，并进行小样本量的预试以检验判断标准的可行性，对于保证研究结果的准确性和可比性具有重要意义。

       处方前记中的临床诊断项是判断用药是否超适应证的主要依据，而门诊处方临床诊断的记录往往过于简略，难以准确具体描述患者的临床症状和治疗目的。本研究对此采取适当放宽的原则，即药品说明书标明的适应证符合处方临床诊断所列疾病可能出现的症状及其治疗时，均认为符合说明书要求。比如儿科常见的急性上呼吸道感染，除鼻塞、流涕、咳嗽等呼吸道症状外，常可伴随发热、纳差、呕吐、腹泻等，如说明书明确针对这些症状的药物不判断为超说明书用药；但对主诉症状为临床诊断的处方，判断时则严格限定在该症状所适宜的用药。如临床诊断为“腹泻”的处方中，出现治疗咳嗽、流涕等呼吸道症状的药物时判断为超适应证用药。对疾病诊断处方适应证放宽，对症状诊断处方适应证缩窄处理，可在一定程度上互相消除其对测量结果的影响，同时保证有一个相对客观的判断标准，减少研究者主观认识不同产生的偏倚。

3.4  超说明书用药类型和防范措施

      分析超说明书用药类型的目的在于寻找原因和干预措施，从而规范临床药物治疗行为，不同研究提出的分类有较大差异[6]，本研究参考了国外文献报道中比较细的分类方式。对国外研究中提到的未注册药品使用，我国《药品管理法》明确提出未经批准生产、进口的药品按假药论处，医疗机构严令禁

此类药品使用，故本研究未予讨论。

      我院儿科门诊处方中用法用量是超说明书用药最常见类型，其次是年龄、适应证，这与国外报道一致[6]。分析结果提示，一部分超说明书用药可以避免。儿科用药的特殊性是造成用法用量超说明书重要原因。医疗机构可通过限制过多的药物品种、建立《处方集》、开展药学信息服务、开发合理用药处方或医嘱审查系统等多途径降低儿科医师用药难度或帮助其严格参照说明书规定用药，避免这部分超说明书用药的发生。医疗机构应提供并鼓励医师

选择儿童适用的药物及其剂型，这样既能保证给药剂量的准确性，提高患儿用药的安全性和依从性，也能减少超年龄用药的情况。调查中发现的超禁忌证用药情况应该杜绝，发现配伍禁忌，查处方用药合理性应成为药师处方审核工作的重点内容。

      同时应该注意到，有时超说明书用药代表了最合理的循证治疗[11]，这时不是医生用药不当，而是可能存在不合理的评估和执业行为[12]，医师也可能面临执业风险。超说明书用药可考虑为未获得药物疗效信息的不受控制的临床用药探索性试验，且往往在患者知情情况下进行，这类处方可能带来的风险尚未充分评估[6]。因此，出于患者临床治疗目的而非试验研究，充分评估患者用药的风险和利益，患者知情同意，是控制和减少超说明书用药的基本原则。

3.5  本研究的局限性和建议

     本研究以中国西南地区最大的三级甲等妇女儿童专科教学医院为调查对象，不代表中国所有儿童医院的用药情况。因国内此类研究报道较少，迫切需要我国不同地区、不同类别医疗机构共同提供儿科超说明书用药数据，为规范临床用药、减少患者用药风险和医务人员执业风险提供参考，为国家制定相关政策、法规提供证据。

本研究未纳入儿科急诊处方和儿科住院患者用药情况，新生儿和青春期患儿处方在门诊处方中所占比例较少，实际抽样量所能达到的调查精确度有限。研究亦未纳入对超说明书用药合理性以及对超说明书用药相关风险（如用药后不良事件的发生率等）的评估，这些问题也有待进一步探讨。建议针对儿科急诊、住院患者、新生儿患者进行专项抽样调查研究，以全面了解儿科患者临床用药中超说明书的状况，相关研究结果我们将陆续报告。

结论: 我院儿科门诊处方超说明书用药情况突出，用法用量是超说明书用药最常见的类型，其次是年龄、适应证，有必要通过多种措施避免或降低部分超说明书用药，严格按照药品说明书规定的用法用量，选择适宜儿童的药物剂型是减少超说明书用药，提高用药安全性的有效途径。