建立新药儿科临床试验管理体系的探讨

【摘要】  随着新药研发的进展，新药用于儿科领域的需求不断扩大。我国目前开展儿科临床试验的数量尚不多，要在我国建立系统和完善的儿科临床试验管理体系，还需进行大量的准备工作。本综述希望业内人士借鉴国外建立儿科临床试验管理体系的经验，建立我国的相关管理体系。

【关键词】  新药  儿科临床试验  管理体系

在美国、欧洲等发达国家和地区，开展儿科新药临床试验的数量越来越多，但在我国还比较少。如何在儿童这一特殊群体进行科学和规范的新药临床试验，保障我国患儿能够获得安全有效的药品，是一个十分重要的问题。本文对国内外在儿科开展新药临床试验的管理体系和目前状况进行研究，力求对今后我国建立相关的机制体制提供参考依据。

1在儿童进行新药临床试验的必要性儿童是一个不同于成人的特殊群体。与成人相比，儿童处于生命发展过程的早期，其生长发育速度快、生理机能变化大，心理状态和社会角色与成人显著不同，尤其是身体器官系统的功能、酶的活性等，与成人存在差异；在疾病方面，发生疾病的种类、临床表现和预后与成人存在差异；在针对药物的治疗方面，其药代动力学、药效学、对治疗的反应以及安全性方面，与成人存在差异；在选择药用辅料方面，儿科需要根据不同年龄阶段的机体代谢特点，选择安全的辅料；在儿童用药时，更需要关注使用后长期的或延迟出现的安全性问题以及对生长发育的影响等。同时，在这一群体中的不同年龄阶

段，如在新生儿、婴幼儿、儿童以及青少年，在疾病和机体2个方面也存在较大差异。随着新药研发的不断进展，许多新的药品经过成人的临床试验评价后批准上市，这些药品的使用，使相应适应症的成人患者获得理想的疗效，而同样适应症的儿童患者，也具有强烈的治疗需求和权利，于是，为满足儿童患者的需要，一些医院、医疗保健机构、家长就会将一些未在儿童获得研究数据的药品，超出说明书内容范围的用于儿童患者(o f—l a b e l u s e)，这样的情况十分普遍，据文献报道，在美国]、欧洲3和日本]，5 0％以上的药品在尚未获得充分的儿童研究资料的情况下在儿童使用。1项大规模的前瞻性研究结果显示，在儿童中未按照说明书的范围使用药品，将显著增加与药品相关的不良反应的发生率。美国食品药品管理局(F D A)发布的，经过成人临床试验获准上市，而缺乏儿科研究资料沿用成人数据，在儿童使用的药品研究结果表明，存在以下问题：①在儿科使用疗效不确定：例如一些抗肿瘤药；②儿

童使用剂量应高于成人剂量：例如用于治疗癫痫的加巴喷丁，在小于5岁儿童使用的剂量应高于成人剂量，才能获得足够的疗效；③儿童使用剂量应低于成人剂量：例如用于治疗胃食管返流的法莫替丁，在儿童应用可小于成人剂量，即可获得理想的疗效；④仅在儿童出现不良事件：例如倍他米松具有垂体。肾上腺轴的抑制作用，不推荐用于1 2岁以下皮肤疾病患儿；⑤对生长发育产生影响：例如用于治疗抑郁症和强迫症的氟西汀。

儿童不是成人的缩影，而是具有年龄与发育相关的重要特点的特殊群体，因此，在儿童使用药物，不应当是未经充分和严格的临床试验评价，仅将成人剂量按照千克体质量或体表面积成比例减少。无论是从科学上，还是从儿童对安全有效治疗药物的可获得性需求与权益而言，在儿童上开展临床试验是十分必要的。针对仅用于儿童特有的疾病的治疗药物和疫苗的临床试验，就更是不可能用成人的数据替代了。

2国外新药儿童临床试验的管理体系研究美国和欧盟等国家和地区对于儿科临床试验管理制度的建立，有一个循序渐进的过程。1 9 6 2年发生了震惊全球的反应停事件，促使美国

国会通过了《K e f a u v e r—H a r r i s药品修正案》，要求所有在美国上市的药品，均需要经过F D A对其安全有效性进行评价，符合要求后方能上市。由于新药研发过程需要花费1 0—1 5年的时间，超过上亿美元的资金用于成人的研究才能获得批准，而儿科药物的使用经济价值不如成人，法规又没有明确要求，在儿童开展临床试验又面临诸多伦理方面的挑战，因此，绝大多数企业在申报注册时，仅完成了成人的临床试验，而不愿意在儿童进行研究。于是上市的新药中，多数没有儿童的研究数据。

儿童患者对于药物的需求十分强烈，医生和家长也迫切要求说明书中的相关内容能对儿童用药起到科学性指导。于是F D A于1 9 7 7年以建议性的指南的方式发布了《婴儿和儿童用药临床评价的一般考虑指南》j，之后又在1 9 7 9发布了《关于儿童使用药品的说明书中注意事项部分内容的管理规定》j，建议企业根据成人的研究资料，将其信息沿用于儿童患者使用药品的说明书中，增加“儿童用药”的相关内容。1 9 9 4年，F D A对管理规定进行了修订，说明如果该适应症治疗成人与儿童的疾病情况相似，仍可沿用成人的数据；当不一致时，需要进行独立的儿童试验予以评价。

为进一步鼓励企业进行儿童的临床试验，国会在1 9 9 7年通过的《食品药品现代化管理法》，从立法的角度鼓励企业进行儿科研究，对进行儿科研究的专利药品允许增加6个月的儿科市场保护期。2 0 0 2年和2 0 0 3年国会又分别通过了《儿童用最佳药物法案》和《儿科研究公平法》¨0_2个重要法案继续鼓励制药企业对儿科人群进行临床试验，从保障儿童用药的安全有效。因此，美国从1 9 7 7年发布针对制药企业的指南到制定管理规定，最终上升到立法的层面，通过2 5年的发展，建立起了一套比较系统并具法法律意义的开展儿科临床试验的机制体系。欧盟也于1 9 9 7年通过召开专家委员会议，对儿科临床试验的问题进行了研讨。1 9 9 8年，欧盟通过提出国际讨论建议的方式，申请将关于开展儿科临床试验的要求加入人用药品注册技术要求国际协调会(I C H)的指导原则中，并得到了通过。从2 0 0 2年开始，欧盟又将I C H发布的相应指导原则作为欧盟的技术指南。2 0 0 6年6月，欧盟议会通过了相应的管理法规，2 0 0 6年底由欧盟官方正式发布。．日本、加拿大和澳大利亚的药政管理当局，也都相继出台了一些管理规定或指导原则，用于鼓励制药企业进行儿童的临床试验。

3国外开展新药儿童临床试验的配套保障体系由于儿科研究具有一定的特殊性，尤其是在安全性方面，较成人的临床试验需要更多地考虑一些伦理学的问题，如研究设计、对照药的选择、知情同意等。因此，在鼓励制药企业开展儿科临床试验的同时，监管机构除了制定法规、指南对l临床试验予以规范和指导，还要有必要的、有力的保障体系作为其支撑，才能保障儿科I临床试验本身的科学性和规范性，从而充分保障受试患儿的安全性和权益。

首先，在美国和欧盟等国家和地区的药品监管当局，都专门设立了儿童药物的审评办公室或委员会针对儿科药物的临床试验和上市(包含涉及说明书中儿童使用的相关内容)进行单独的监管；其次，制药企业需要按照法规的要求和指南的建议，在药品发的早期阶段应清晰地向监管当局陈述用于儿科研究的实施计划并在开发过程中定期汇报；第三，I临床试验的主要研究者都必须是经验丰富的儿科医生，按照临床试验管理规范的要求和赫尔辛基宣言的原则制定临床试验方案和严格执行方案；第四，伦理委员会在临床方案的审核过程中，认真履行义务、行使职能，切C h i n J Cl i n P h a r ma c o 5 4 9V o 1．2 5 N o．6 N o v e m b e r 2 0 0 9(S e r i a l N o．1 2 2)实发挥了伦理委员会在保障受试者权益方面的重要作用。

儿科临床试验的开展是基于成人临床试验的保障体系，尤其在美国和欧洲等发达国家和地区，在系统地建立了对于成人临床试验的保障体制，清晰地确立了临床试验过程中的责任链条的基础上，才有能力、有保证、负责任地开展儿科临床试验。

4我国开展新药儿童临床试验的现状和面临的挑战目前，在我国用于药品注册而开展的儿童临床试验主要为疫苗和极少数主要用于儿童的药物，如生长激素等。针对治疗用的新药尚未开展系统和规范的儿科临床试验。从我国的《药品管理法》、《药品管理法实施条例》到《药品注册管理办法》中，均未对新药儿科临床试验提出要求，国家食品药品监督管理局(以下简称S F D A)也未发布相关的管理规定或指导原则。现状表明，我们目前尚未建立新药进行儿科临床试验的机制体制。

在推进我国儿科临床试验发展(与国际接轨)的过程中，我们还面临如下的挑战：①我们对于儿科临床试验的经验不足。我国是一个新药研发起步相对较晚的国家，由于经济实力和研发水平的局限，我国在目前尚不具有大量进行创新性药品研发的实力。出于对儿科药物研究安全性考虑，除少数仅针对儿童患者的药物外，绝大多数创新性药品，都是在完成成人的l临床试验或取得比较可靠的成人数据后，才进人儿科领域的研究。而我国自主研发的已在成人临床试验中获得可靠数据，支持进一步推进的创新性药品数量并不多，涉及需要在儿科

领域进行研究的创新性药品就更少。因此，未经过在成人创新性药品研发中临床试验相关经验的大量积累，很难保证通过儿科临床试验能取得有充分价值的评价数据。②我国临床试验的整体水平还有待提升。由于我国多年来主要从事仿制药的研发，相应的临床试验的设计和评价思路主要基于仿制药；同时，我国药品管理体系中，主要的管理要求和措施也主要针对仿制药，对于创新药的研发的管理，尚未建立一套系统的、责任链条清晰的试验药物临床申请和上市申请的机制，制药企业主要以仿制药的研发思路去思考和推进创新药的临床试验，

而且，很难做到所有的临床试验研究机构的伦理委员会和主要研究者都能负责任地承担起其应该履行的职责。③我国的审评资源不足。对于儿科药物的技术评价而言，也具有不同于成人药物研究的特点，因此，对儿科临床试验方案的审评和研究结果的评价，应采用独立的审评资源予以保证。这也将更加规范儿科的临床试验，推动研究工作，提高研究水平。

5建立我国儿科临床试验管理体系的展望随着我国经济实力的不断增强和科技水平的逐步提高，我国制药企业开展创新性药品的自主研发是必要的趋势，因此，在儿科领域开展临床试验也是势在必行。鼓励和推动制药企业在药物研发的过程中关注儿童群体，并进行相应的临床试验，是保障儿童权利的重要事宜。同时，研究先进国家和地区已经建立起来的相对完善的体系，对我国后续即将开展的工作，将起到有效的借鉴作用。在分析我国目前的现状和面临的挑战后，清楚地认识到，在推动此项工作之前，还有大量的准备工作需要开始考虑并逐步推进，首先需要提高我国整体临床试验的水平，建立创新性药品研发的临床申请和上市申请的分类管理机制，明确并强化在创新性药品研发中各个关键环节的责任主体，普及和深入对有资质的儿科医生进行《临床试验管理规范》的培训，强化伦理委员会的职责，加强临

床试验机构的管理，从人员、技术和实际操作条件上，为儿科临床试验提供保证；另一方面，监管部门从发布建设性的指导原则到指令性的管理规定，以及最终从立法层面，鼓励和引导制药企业开展研究，并切实保障儿童患者的权益。