摘要： 儿科人群的药代动力学特征特殊，药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄均不同于成年人。当一种药物的拟治疗疾病是典型的儿科疾病或拟治疗人群包含儿童时，应在儿童中进行药代动力学研究。本文总结了近几年国内外有关儿科人群药代动力学研究文献及指导原则，儿科人群的生理特点及其对药代动力学的影响，儿科人群药代动力学研究的适用范围，儿科人群临床试验设计以及群体药代动力学在儿科人群中的应用等进行综述。

关键词：儿科人群；药代动力学；试验设计；群体药代动力学

药物在儿科人群体内的药代动力学与成人差别较大，药物不良反应发生率较高。由于缺乏相关的疗效及安全性数据，儿科用药多是未被正式批准的［１］。了解药物在其体内的药代动力学特性，对确保儿童用药的安全性和有效性意义重大。美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）、欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）及国家食品药品监督管理总局（ＣＦＤＡ）也制定了儿科人群药代动力学研究的相关指导原则［２－４］ 。本文总结近几年来国内外儿科人群药代动力学的相关研究，以便为研究者进行儿科人群药代动力学研究和指导医师合理用药时提供参考。

1　儿科人群的生理特点及其对药代动力学的影响

    根据人用药物注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）的相关要求，儿科人群包括以下几种情况：新生儿（足月），出生时～２７ｄ；婴幼儿，２８ｄ～２３ 个月；儿童，２～１１ 周岁；青少年，１２～１６－１８周岁。儿科人群正处于旺盛的生长发育期，各种生理过程不断改变。因此，药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄都有其特殊性。主要表现在以下几方面：①药物吸收多且不规则：胃和十二指肠的ｐＨ 值、胃肠排空速率、吸收部位的表面积、胃肠道的透过性、Ｐ －糖蛋白的活性及胆道功能等都会影响药物在儿童体内的吸收［５］ 。儿童胃液少，ｐＨ 值较高，弱碱性药物（如氨茶碱等）在胃内吸收良好，酸性药物（如阿斯匹林）则吸收相对减少。儿童胃肠排空时间一般可长达６ ～８ ｈ［６］ 。肠蠕动不规律，又因其肠粘膜发育不完全使血中药物游离浓度增大，通透性较强，使药物吸收增加。②药物分布复杂：儿科人群身体脂肪组织总量及身体总含水量的变化等影响着药物分布。儿童机体脂肪含量较成人低［７］ 。脂溶性药物不易与之充分结合，血浆中游离药物浓度增高，不仅易中毒，也会影响药物分布。新生儿细胞外液与体重之比为成人的２倍，脱水状态时，细胞外液的减少使药物在体液中易达中毒浓度。另外，新生儿血脑屏障不完善，与血浆蛋白结合力低，加上血浆蛋白结合部位的竞争性物质如胆红素等，苯妥英钠磺胺类药物等）与血浆蛋白结合力强，能与胆红素竞争结合蛋白，使游离型胆红素浓度升高，出现高胆红素血症，甚至核黄疸。③代谢能力弱：肝是药物代谢最主要的器官，新生儿肝重量约占体重的３畅６％，有利于药物代谢，但药物代谢酶系统尚不成熟和完善，某些酶分泌不足或没有，酶的活性也相对较低，因此肝代谢药物的能力较弱。影响药物代谢差异的主要是Ⅰ 相代谢酶（ 如氧化酶ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ７ 和ＣＹＰ３Ａ４），还原和水解酶及Ⅱ相

代谢酶（如Ｎ －甲基转移酶和尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶）［８］ 。④排泄缓慢［９］ ：儿科人群肾小球滤过功能和肾小管分泌功能发育不全，药物排泄能力较弱，仍有药理作用的代谢产物易在体内蓄积，使用这些药物时要特别注意减量。儿童的肝功能发育不完善，故对经肝代谢的药物清除较慢。使很多药物消除半衰期延长，如地高辛、氨茶碱、安定、苯巴比妥等，其作用维持时间和毒副作用延长或增强。因此，使用这些药物时也需降低剂量。

2　儿科人群药代动力学研究的适用药物据

２００５ 年我国的一项调查数据显示，我国人口中０ ～１４岁的儿童为２畅６ 亿人，占总人口的２０畅２７％［１０］。而２００６ 年，我国医院对于４ 亿儿科患者使用的１１０３ 种药品中，仅５畅８％是按说明书的指导使用的［１１］。儿童专用药缺乏以及药品说明书中缺少儿童用药信息的问题，已是一个世界范围的共性问题。１９９８年７月至２００６年８月，美国制定的儿科独占条款实施期间，共有１３５ 种药物获得了儿科独占权。然而这些药物主要分布在抗抑郁药、情绪稳定药、血管紧张肽转换酶抑制药、非甾体抗炎药和抗风湿药等一些在儿童上应用很少的领域，在儿童用药较多的领域较少涉及［１２］ 。

    目前已在儿童中研究的比较充分的药品有抗感染药、解热镇痛感冒药、止咳平喘药等，而肾病、心脏病、肝病等儿童药物比较缺乏。且儿童用药领域已经从传统的抗感冒药、抗感染药、止咳平喘药、止泻药及维生素类药，扩展到了新型的中枢神经系统用药、降胆固醇和降糖药［１３］ 等领域。为确保儿童用药的安全性和有效性，当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进行药代动力学研究。

3　儿科人群药代动力学研究的临床试验设计

    儿童是弱势群体，是社会大众的保护对象，伦理上一般不接受儿童作为药物试验的受试者。即使是儿童的常用药物，也较少在儿童中试验。此外，儿科人群药代动力学研究在试验设计上的缺陷（如剂量选择失当、采样时间错误、试验样本过小等），导致很多试验不能达到预期的目标。例如在抗高血压药物的儿科临床试验中，５０％的药物未能显示出应有的降压疗效［１４］ 。因此，设计合适的试验方案，可获得科学有效地临床数据，充分保护儿童受试者的权益。

3.1　试验设计的原则

    风险最小化［15］在临床试验开始之前，研究者应全面了解试验药物有关的临床前和临床毒性，尽最大努力预测并减少已知风险。研究人员必须具有丰富的儿童临床试验研究经验并接受适当的培训，包括具备评价和处理潜在的儿科人群不良事件的能力。在遵循良好研究设计的基础上，设计满足统计学要求的最小受试者数，在给予标准治疗的基础上使用安慰

剂，并事先规定解救和退出试验的情况和措施。

    不适和痛苦最小化　试验尽可能在儿童熟悉的环境中进行，摆放与儿童年龄相适应的体育设施、游戏设备及食品等。尽量减少采血量，采用适当的检测方法或采用测定尿液、唾液等非侵入性样本收集方法。减少研究干预引起不适［１６］ ：静脉穿刺时使用局部麻醉药；多次采血时使用留置针；由有经验的人员实施侵入性检查治疗，以减少儿童受试者的痛苦；进行任何一项检查或程序之前，用适合其年龄的诚实而非恐吓性的语言予以解释说明，以减少儿童的焦虑和　　　

     预期的痛苦；尽量避免任何能引起儿童羞耻感的程序，如需要脱光衣服进行检查，否则应事先告知儿童并注意保护其隐私；尽量避免儿童与家长的分离，若避免不了，其父母或监护人应有机会适度地观察研究的进行并与儿童保持密切联系。

3.2　给药剂量的确定

    儿科群体的给药剂量大都是基于已知的安全有效剂量下的成人ＰＫ 参数，以此寻找在儿童体内达到同样水平所需的剂量，这在某种程度上是不合理的。选择合适的给药剂量对儿科人群药代动力学研究至关重要。几年来的研究发现，临床试验前的电脑仿真，可以有效地提高儿童药物开发的成功率，已被广泛地用于试验设计的优化（包括用药剂量、采样点、采

样量、病人数目和分组等的确定）［１７］ 。通过临床试验电脑仿真可以优化临床试验剂量的选择，最终制定产品说明书上的剂量。例如，Ｋｏｗａｌｓｋｉ 等［１８］ 通过临床试

验电脑仿真模拟，优化ＳＣ －７５４１６ 和ＣＯＸ －２ 抑制剂治疗急慢性疼痛的剂量选择；Ｒｏｈａｔａｇｉ 等［１９］ 模拟优化了利格列酮的剂量和试验设计；Ｒｏｙ 等［２０］ 模拟推荐阿巴西普治疗风湿性关节炎剂量；Ｇｒｕｗｅｚ 等［２１］ 模拟评价氯米帕明－锂抗抑郁的药物相互作用。Ｒｏｓａｒｉｏ等［２２］ 优化了马拉维若的ＩＩａ 期临床研究。另外，通过富集将流行病学调查所得的资料与实际试验资料混合，所获得的剂量更加可信［２３］ 。

4　群体药代动力学在儿科人群临床研究中的应用

    群体药代动力学（ＰＰＫ）正逐步成为儿科人群药代动力学数据收集分析的优先选择方法。与传统方法相比，ＰＰＫ 只需要群体中的每个受试个体提供１ －２个浓度标本。ＰＰＫ 能充分地了解药物在儿科人群中的代谢特点，准确预测血药浓度，促进临床个体化用药，提高儿童药物治疗水平。杨文领等［２４］ 采样２３ 例患者的９５ 份血样，成功建立了辛伐他汀在血液透析患者中的群体药代动力学模型。Ｋｏｎｔｎｙ［２５］ 等评估了阿霉素在３ 周岁儿童中的药代动力学参数，采用四室模型评估其参数，得出年龄对阿霉素的清除率无影响，因此成人和儿童的阿霉素用量差不多。Ｋｎｅｂｅｌ等［２６］ 通过ＰＰＫ 研究了阿托伐他汀在６ ～１７ 岁儿童中的药代动力学，采用二室模型评估其参数，可以看出

阿托伐他汀的ＰＫ 参数主要受体重影响。Ｚｈａｎｇ 等［２７］用ＰＰＫ 研究了甲氨蝶呤在１１８ 名患有急性淋巴性白血病儿童的药代动力学。此模型加上贝叶斯方法可以满意的估计甲氨蝶呤在个别患者体内的浓度。张星一等［２８］ 分析了２０ 例健康自愿者的血药浓度和生化指标，建立了阿奇霉素在中国健康人群中的群体药代动力学模型。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ 等［２９］ 用ＰＰＫ 研究了亚胺培南在新生儿和３９ 个儿童体内的药代动力学特征。Ｍｏｒｒｉｓ 等［３０］ 研究了身体尺寸和性别对青蒿琥酯及其活性代谢物双氢青蒿素在小儿疟疾患者中的群体药代动力学影响。Ｔｒａｍｅ 等［３１］ 研究了二甲基乙酰胺在儿童中群体药代动力学特征。

5　结语

    目前国内外关于儿科人群药代动力学研究的报道比较缺乏。在儿科人群体内进行药代动力学研究有难度，一方面因为只有少数儿科患者可以参加早期临床试验，招募足够数量的儿童、开展新药临床试验可能需要好几年的时间；另一方面是因为幼年时期，儿童身体的发育变化很大，需要对几个不同年龄段的儿童进行药代动力学研究。而研究方法的设计也存在较多需有待完善的部分，如给药剂量的确定。另外由于受试者多为目标适应症的患儿，进行多次取血比较困难，因此可充分考虑使用群体药代动力学研究方法。这些都直接关乎到儿童受试者的切身利益及试验能否顺利进行。应在充分考虑到试验的安全性与可行性后，方可进行儿科人群的药代动力学研究。