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    摘要：谷氨酸的过量释放在多种神经系统疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。虽然离子型谷氨酸受体拮抗剂在动物模型中取得了一定的治疗效果，但因其同时阻断了正常的兴奋性传递，限制了这类化合物的临床应用；而m G l u R s通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，有望成为某些神经系统疾病治疗的新靶点。该文就近年来国内外m G l u R s在这些神经疾病中的研究进展作一综述。

    关键词：谷氨酸；亲代谢型谷氨酸受体；神经疾病；癫痫；帕金森；缺血性脑中风；疼痛

    谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，对神经系统正常功能的维持起着重要作用…；同时，谷氨酸在神经系统内的大量释放和堆积又是引起神经细胞损伤的关键因素。谷氨酸激活其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上谷氨酸／胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是许多神经系统疾病如脑缺血、帕金森病、癫痫等的始发环节，因而谷氨酸受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。早期，研究者对谷氨酸受体中的离子型受体进行了诸多研究并取得了一定的成果J，自1 9 9 1年首次克隆并测定了亲代谢型谷氨酸受体(m e t a b o t r o p i c g l u t a m a t e r e c e p t o r s，m G l u R s)族中的m G l u R 1受体，以后又相继发现了其他7种家族成员，分别命名为m G l u R 2—8。随着分子生物学和神经药理学的研究，应用人工合成的m G l u R s激动剂和拮抗剂(T a b 1)，学者们已经初步揭示了m G l u R s在这些疾病中的作用特点。本文就m G l u R s在神经系统疾病方面的最新研究进展做一综述。

1 mGl u R s概况

    m G l u R s是G蛋白偶联受体，根据氨基酸序列的同源性、药理学特性、选择性激动剂及细胞内信号转导机制的不同，将其分为m G l u R I、m G l u RⅡ、m G l u RⅢ3个组。m G l u R I包括m G l u R 1和m G l u R 5，与磷脂酶C(P L C)偶联，P L C被激活后促使磷脂酰肌醇水解生成三磷酸肌醇和二酰基甘油，使细胞内钙库释放c a“，并激活蛋白激酶c(P K C)，P K C可以催化细胞膜钙通道磷酸化，促进c a内流，其选择性激动剂是D H P G；m G l u RI I包括m G l u R 2和m G l u R 3，与腺苷酸环化酶(A C)偶联，抑制环磷酸腺苷的生成，进而抑制蛋白激酶A，对D C G—I V有高亲和力；m G l u R l l I包括m G l u R 4、m G l u R 6、m G l u R 7和m G l u R 8，也是与A C偶联，对L-A P 4有高亲和力。m G l u R I主要分布在突触后，m G l u R 1受体还分布在神经胶质细胞中，m G l u R 5受体分布在边缘皮质、基底神经节上；m G l u Rl I主要位于突触前，其中m G l u R 2受体位于小脑、大脑皮质、丘脑的突触前轴突，m G l u R 3受体在脑部有广泛的分布，包括神经胶质；m G l u R m也分布在突触前，m G l u R 4／7／8位于基底神经节运动环，而m G l u R 6受体集中在视网膜神经元上。

2 m G l u R s和相关神经疾病

2．1 m G l u R s和癫痫癫痫是由多种原因引起的慢性脑部疾病。研究表明，m G l u RⅢ激动剂具有明显的抗癫痫作用。P i t s c h等用m G l u R 4基因敲除小鼠作为研究对象，发现m G l u R 4能够消减癫痫相关海马区神经元的激动活性和与发作相关的易损性。脑室内注射m G l u R 1 1 I激动剂(R，S)一P P G能防止戊四唑诱导正常小鼠产生的癫痫，但m G l u R 7基因缺失的小鼠却没有这种作用，提示在此癫痫模型中m G l u R 7有重要作用J。G a s p a f i n i等发现(R，S)一P P G能和m G l u RⅢ4种亚型结合，但是和m G l u R 8结合能力最强。以上实验结果表明m G l u R 1~有效亚型可能是m G l u R 4／7／8，而m G l u R 6由于主要分布在视网膜，可能没有参与癫痫的发生发展过程。m G l u RⅢ可能的作用机制是m G l u R m的激动可以抑制突触前钙离子通道，并伴随着突触谷氨酸的释放降低和其他神经兴奋性递质水平的降低。令人感兴趣的是(R，S)一P P G在同型半胱氨酸诱导1 2 d幼鼠癫痫模型中能够对抗癫痫且没有明显的副作用，提示其可能成为适用于儿童的抗癫痫药物。

    m G l u R 1 1 I激动剂与离子型谷氨酸受体(A M P A或N M—D A)拮抗剂联合使用表现出来的协同作用和减少副反应效应可能会提高其应用价值。S a r r o等的实验表明：(R，S)一P P G和A C P T一1(均低于有效抗癫痫剂量，i c y)可以增强非竞争性A M P A受体拈抗剂C F M一2(3 3 p．m o l·k g～，i p)和竞争性N M D A受体拮抗剂C P P e n e(3．3 p,m o l·k g一，i p)的抗癫痫作用。推测其机制是：单独使用A M P A或N M D A受体拮抗剂时，部分离子型谷氨酸受体受到阻断不足以减轻癫痫的发作；而m G l u R m激动剂的存在使突触间谷氨酸的释放减少，A M P A或N M D A受体拮抗剂的作用明显增强。

    在对m G l u R I的研究进程中发现，用毛果芸香碱诱导大鼠产生癫痫模型之后，C A 1区中m G l u R 5的m R N A及蛋白表达特异性下调，但m G l u R 1没有发生此变化。因此，可以推断m G l u R I中的有效亚型是m G l u R 5。与m G l u R I的致癫痫作用相反，m G l u R 1 1表现出良好的神经元保护作用，m G l u RⅡ激动剂L Y 3 7 9 2 6 8和L Y 3 8 9 7 9 5都在动物癫痫模型中显示出良好的作用。

2．2 m G l u R s和帕金森帕金森病(P a r k i n s o n’S d i s e a s e，P D)是由于多巴胺能神经元丧失或凋亡，引起基底神经节直接通路活性的减低和间接通路活性的增强，尤其是丘脑底核胆碱能神经细胞和谷氨酸能神经细胞的活性过度增加。m G l u R s拈抗剂／激动剂可以调节谷氨酸能神经元活性，抑制兴奋性递质谷氨酸的释放，达到治疗或缓解帕金森病症的目的。目前许多帕金森动物实验已经证明了m G l u R s激动剂／拮抗剂的有效性。长期给予m G l u R I拈抗剂M P E P后，B r e y s s e等发现可以改善6-O H D A诱发的帕金森大鼠的运动能力，提高其认知力。m G l u RⅡ选择性激动剂L Y 3 5 4 7 4 0(5，1 0 m g·k g‘。，i p)可阻断氟哌啶醇诱导的肌僵直，且呈一定的剂量依赖性；电生理研究还发现它能抑制黑质一网质部突触的兴奋性，该效应可以被m G l u R I I拮抗剂L Y 3 4 1 4 9 5所阻断。

    m G l u R s还能通过降低A C h的水平，调节A C h和多巴胺平衡来改善帕金森病人的症状。在对m G l u R I的研究中，M a r t i等列发现m G l u R 5拮抗剂可以降低乙酰胆碱的分泌。B e l l等利用R T．P C R技术发现在5 8％的胆碱能神经上有m G l u R 5的m R N A分布，同时，m G l u R 1的m R N A在2 3％的胆碱神经元上有分布。m G l u R l I亚型m G l u R 2受体广泛分布在胆碱能神经细胞中，m G l u R 2受体激活可以降低胆碱能神经元活性继而导致了纹状体中A C h释放的降低。在纹状体的神经元中没有检测到m G l u R m的m R N A s，则可以推测m G l u R 1 1 1可能不能调节胆碱神经元的兴奋性。

2．3 mG l u R s和缺血性脑中风在脑缺血时，谷氨酸大量释放和对谷氨酸受体过度刺激，导致神经元兴奋、溃变、死亡，产生兴奋性毒性。因此，降低谷氨酸在细胞外的释放是缓解中风症状的手段之一。M o r o n i等叫分别在皮质细胞O G D(o x y g e n a n d g l u c o s e d e p f i v~i o n)和海马切片O G D缺血模型中观察到m G l u R 1拈抗剂3-M A T I D A在O G D 6 0 m i n后仍可以明显降低细胞损伤；在大鼠永久性中脑动脉梗死模型中，术后6 0 m i n给予3-M A T I D A(1 O m g·k g～，全身用药)治疗，梗死面积明显降低。而K a h a r a等l用暂时性中脑动脉梗死模型，发现m G l u R 1另外一种拮抗剂Y M-2 0 2 0 7 4能够在缺血1 w k以后仍能有效减少其梗死面积。

    关于m G l u R 1的作用机制，学者们也做了一定的研究。m G l u R 1拮抗剂3-M A T I D A可以明显减少海马C A I区的损伤，但在给予^y一氨基丁酸(g a m m a—a m i n o b u t y r i e a c i d，一G A—B A)拮抗剂后，这种保护作用被削弱¨。M e l i等¨研究发现：m G l u R 1／5受体激动剂D H P G可以增高多聚(A D P一核糖)聚合酶[p o l y(A D P—r i b o s e)p o l y m e r a s e，P A R P]的活性，同时这种作用可以被3-M A T I D A完全阻断；在神经元细胞O G D模型中，D H P G加剧了神经元细胞损伤，而这种损伤可以被P A R P受体拮抗剂D P Q明显逆转。由此可知m G l u R 1受体参与了脑缺血性损伤发生、发展的病理生理过程。其机制可能是：通过激动G A B A能神经终末，促进G A B A的释放，降低突触间隙谷氨酸的水平来减轻脑缺血损伤；抑制P A R P在细胞核的形成，阻止因P A R P水平增高而诱发的级联反应，起到对脑缺血的保护作用。

    而m G l u R I另一个亚型m G l u R 5选择性拮抗剂对神经损伤的保护作用另人失望，可能没有参与脑缺血过程。M e l i等在沙鼠全脑缺血模型中发现，m G l u R 1拮抗剂A I D A和C B P G能降低海马C A 1区神经元细胞死亡率，而m G l u R 5拮抗剂M P E P不能改变海马区细胞损伤。M e l i等的实验结果显示：m G l u R 5可能没有参与脑缺血过程。

2．4 m G l u R s和疼痛在疼痛过程中，脊髓背角谷氨酸能系统扮演着重要角色，外伤刺激引起脊髓背角神经元细胞谷氨酸的大量释放，是疼痛产生的生理基础。研究者发现m G l u R s在疼痛的传递和疼痛的脊髓敏感化过程中有着重要作用。

2．4．1急性疼痛m G l u R I拮抗剂具有明显的对抗急性疼痛的作用，值得注意的是，在大鼠角叉菜胶致炎疼痛模型中，选择性m G l u 5拮抗剂M P E P的作用明显强于选择性m G l u l拮抗剂A I D A。与m G l u R I的致痛作用相反，m G l u R I I和m G l u RⅢ表现为缓解疼痛作用。S o l i m a n等采用大鼠足底注射辣椒碱模型发现，提前5 r a i n用m G l u RⅡ激动剂A P D C(1 0 0，5 0 0，1 0 0 0 n m o l，i c v)／m G l u RⅢ激动剂L—A P 4(1 0 0，5 0 0，1 0 0 0n m o l，i c v)处理大鼠，能明显提高机械痛阈，但对辣椒碱引起的热超敏感影响不明显。表明在此模型中，m G l u RⅡ和m G l u RⅢ参与了机械异常性疼痛而不是热超敏感疼痛病理过程。

2．4．2慢性疼痛在慢性压迫性损伤(c h r o n i c c o n s t r i c t i o ni n j u r y，C C I)动物模型中，Y a s h p a l等每天给予m G l u R I拮抗剂(S)-4 C P G(9 0 n m o]，i c y)2次，持续8 d，并在4、8、1 2、1 6d测定药物对大鼠机械性痛敏感和冷超敏感的作用，结果发现(S)-4 C P G可以明显降低痛敏感性，但是这种作用随着时间的延长有减弱的趋势。他们还利用放射自显影技术发现(S)-4 C P G降低了脊髓中P K C的表达。M a l m b e r g等证实神经压迫性损伤对P K C敲除小鼠所造成的机械敏感性和冷敏感性降低。提示(S)-4 C P G作用机制可能是通过降低了脊髓P K C的表达而提高了痛阈。F i s h e r等发现m G l u RⅡ／Ⅲ激动剂(2 R，4 R)一A P D C／L—A P 4在相同C C I疼痛模型中，同样有提高痛阈的作用。

3结语

     谷氨酸介导中枢神经系统大多数突触的快速兴奋性传递，参与几乎所有的脑功能调节过程，但是谷氨酸的过量释放，可以导致严重的神经损伤和神经变性，即谷氨酸神经毒性作用，最终导致神经细胞死亡。阻止这种神经毒性作用，可以从两方面入手，即直接抑制谷氨酸的过量释放或阻断过量的谷氨酸引起的突触后效应。通过离子型受体阻断剂直接阻断谷氨酸突触后效应，会因同时阻断了正常的兴奋性传递而无法体现其临床价值，而m G l u R s通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，则有可能降低或阻止谷氨酸的这种神经毒性作用。在治疗神经系统疾病方面，m G l u R s激动剂和拮抗剂将给我们带来新的希望。