[关键词]神经系统变性疾病；阿尔茨海默病；帕金森病；肌萎缩侧索硬化；炎症

    神经系统变性疾病(degenerative dise嬲es of the nenmus sys．tem)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，可能是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中出现一系列复杂的分子生物学障碍，从而表现出结构和功能等方面的变化，包括阿尔茨海默病(A1zheimer’s di8e聃e，AD)、帕金森病(Parkinson’s dise黯e，PD)、肌萎缩侧索硬化(Amyotmphiclateralsclemsis，ALS)、亨廷顿舞蹈病(Huntington dise硝e，HD)等，其中前3种在临床上最为常见。各种神经系统变性疾病共同的病理特点为：神经系统中特定位置的神经元变性、缺失和胶质细胞增生、肥大，其中胶质细胞的增生、肥大是炎症反应的表现，而且与神经元变性、缺失的关系也相当密切。关于神经系统变性疾病发病机制的研究是最具有挑战性的前沿研究领域之一，目前关于炎症反应在其发病机制方面的研究逐渐增多，并且越来越为大家重视。

    胶质细胞是神经系统的重要组成部分，包括中枢神经胶质细胞和周围神经胶质细胞。中枢神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞四种，周围神经胶质细胞主要包括施万细胞(schwann’8 ceU)和卫星细胞两种。各种胶质细胞功能不同，星形胶质细胞主要是为神经元提供营养支持，少突胶质细胞及施万细胞为髓鞘的组成部分，室管膜细胞构成各脑室内侧壁。小胶质细胞体积较小，起源于中胚层，是神经系统中参与炎症反应的主要细胞，具有吞噬和清理细胞碎片的功能，是脑内“巨噬细胞”。

    小胶质细胞分为静息状态和激活状态，静息状态小胶质细胞体积较小。具有向各个方向的突起，不参与炎症反应的发生；激活状态的小胶质细胞体积增大，突起变短甚至消失，呈“阿米巴状”，具有吞噬功能，参与炎症反应的发生过程。在多种因素的作用下，小胶质细胞可由静息状态活化成激活状态，分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子一d(mmor necmsisfactor—n，TNF-&)、白细胞介素一B(interleukin-B，IL—B)及干扰素-^y(inte如mn·_y，lFN-_y)等，参与炎症反应。

l炎症反应与AD

    AD是发生于老年期和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性疾病，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50％，临床上表现为记忆力障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等，典型的病理改变包括神经炎性斑(neuritic plaque，NP)、神经原纤维缠结(neuD06brillary t卸舀es，N胛)、神经元缺失和胶质增生。目前AD发病机制尚不明确，可能的机制包括p一淀粉样蛋白(锄yloid B—pmtein，AB)瀑布假说、’I’au蛋白假说、神经血管假说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性反应、线粒体功能障碍等。其中胶质细胞介导的炎症反应与AD发病的相关性已成为共识。

    1989年Rozemuller等采用免疫组化技术证实，AD患者皮层下小胶质细胞中存在白细胞功能相关抗原(Leucocyte func—tion-鹊sociated卸tigens，LFA)，提示AD患者脑中存在炎症反应，并且与小胶质细胞关系密切。90年代，Kalaria等在AD患者脑内发现了激活的补体、细胞因子及相关受体，进一步证实AD患者脑内存在炎症反应。

1．1 AD中的小胶质细胞小胶质细胞作为脑内的炎症细胞，表面存在多种受体，用来识别病原体或异物。增多的AB寡聚体及原纤维、NP等作为危险相关分子模式(d粕ger-associated啪lecIIlar pattems，DAMPs)，可以激活小胶质细胞及神经元表面的模式识别受体(pa舵m DecogIliti咖receptors，PRRs)及相关补体，引起慢性炎症反应¨J。PRRs包括ToU样受体(ToU—likereceptors，TLRs)、NOD样受体(NOD—like receptors，NLRs)、甲酰肽受体(Fomyl peptide Decepto塔，FPRs)、晚期糖基化终末产物受体(receptor for advaIIceddyc“onendproclucts，RAGE)、烟碱型乙酰胆碱受体胡(胡llicotinic ace哆lchoIine-ecept叫，胡nAchR)‘23等。

     TLRs亚型中11LR2及rITLR4与AD关系密切。在AD患者中，作为激活炎症反应始动因素的AB异常沉积及聚集状态的Tau蛋白，被T【JRs及共同受体cDl4识别后，通过内吞作用进入细胞内，最终在溶酶体的作用下分解，炎症反应在清除AB的同时也对神经元产生了损害∞J。FPRs作用主要是清除AB，但是激活的FPRs也可以进一步导致NADPH氧化酶激活及氧自由基的产生，对神经元产生损伤H】，另外AB也可以通过甲酰肽趋化受体2(fonnylpeptide chemotac“cI．eceptor 2)激活小胶质细胞”】。RAGE受体主要作用是参与炎症反应及增生性反应㈤。

    另外，被激活的胶质细胞会产生潜在的神经毒性物质。激活的星型胶质细胞可分泌7rNF一旺、白细胞介素-6(IL_6)、载脂蛋白E(ApoE)、仪1一抗凝乳蛋白酶(dl-AcT)、以一巨球蛋白(以一MAc)、c．反应蛋白(cRP)以及s-100B蛋白等胞外酶；激活的小胶质细胞会使促炎因子表达上调，而抑炎因子表达下调。另外，小胶质细胞可以通过cDl4依赖途径对神经元直接产生毒性作用。因此，胶质细胞在NP和NFr的形成中起着重要作用，同时对神经元产生直接毒性作用。

1．2  AD相关的炎症因子 AD患者脑内炎症因子众多，但与正常脑组织相比明显增加的主要是TNF·0【、白细胞介素一l(IL-1)、IL_6、转化生长因子．p(TGF-p)等。其中研究最多的是7rNF一0【与IL-l，IL·6

    TNF-a是一种炎症信号因子，通过相应的受体，触发下游的级联反应，调节神经元之间的突触联系。AD患者脑脊液中存在着过多的TNF-旺，导致了突触的功能障碍；同样TNF-俚也导致AD患者内皮细胞及微血管的功能障碍、淀粉样蛋白生成及淀粉样蛋白诱导的记忆障碍；脊髓周围注射TNF-仪拮抗剂一依那西普，对AD患者起到了改善作用¨J。AB激活TNF·d依赖的细胞内信号传导通路，进一步导致环氧酶-2(cox-2)表达上调并激活，最终导致神经元突触丢失及患者认知力下降¨。，这为非甾体类抗炎药(non-steriod anti—inflammatory dmgs，NSAIDS)治疗AD提供了理论依据。IL_6在NP形成的早期即存在，并且AD患者较对照组明显增加。IL—l、IL一6可以共同作用导致t踟蛋白磷酸化激酶cdk5／p35复合物表达上调。IL一1B会激活MAPK-p38、诱导iN0s，导致神经元的损害及死亡归】。炎症因子可以促进AB的生成增加，进一步加重炎症反应，从而形成恶性循环，最终导致炎症反应的进行性加重。激活状态的小胶质细胞通过炎症介质对邻近神经元产生毒性作用从而导致神经元的减少，当神经元减少达到一定程度时患者就会表现出AD症状。

    动物模型研究证明应用NSAIDS抗炎治疗可以延缓甚至阻止AD的发生u…。最近一项研究发现布洛芬可以通过减少血清A8水平延缓AD发病，并且NsAIDs除了通过cOX酶途径发挥作用外，还可以增加B-分泌酶分泌、调节1一分泌酶的活性、抑制NF-KB和MAPKs等细胞因子介导的炎症信号传导；但是其他可以减少AB水平的NsAIDs并未被证实对于AD有明显益处，相反长期服用还引起了副作用¨“。

2炎症反应与PD

    PD是一种常见的中老年神经系统变性疾病，在1817年首先由伦敦的J蛐es Parkinson医生描述，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征。PD病理特点为：黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失和残留的神经细胞内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。1988年，McGeer等观察到PD患者中脑黑质存在着大量反应性HIA—DR阳性的小胶质细胞，从而提出PD的发病与炎症反应有关；最近一项基因芯片分析显示，PD患者脑内编码促炎因子的基因表达增加，而编码谷胱甘肽的相关基因表达减少¨“，并且这些变化以小胶质细胞最为显著；尸检结果发现PD患者黑质致密区存在大量激活的小胶质细胞、聚集的细胞因子、氧化应激反应等¨”，进一步提示小胶质细胞激活与DA能神经元的变性有关。

    PD患者中炎症反应并非弥漫性的，而是仅发生于一些特殊部位。Gerhard等通过PET检查发现，PD患者有几个炎症反应异常明显的区域，包括脑桥、基底节、纹状体、额颞叶区等¨41，表明PD患者脑内特定部位的小胶质细胞在疾病早期被激活，对神经元产生持续性损伤，导致病情逐渐加重。

2．1 PD中的小胶质细胞在PD患者中能够激活小胶质细胞的有：①作为路易氏体的主要组成部分的聚集的a·突触核蛋白，可以直接激活小胶质细胞；②凝血酶及免疫球蛋白可以分别通过蛋白酶激活受体一l及Fc受体激活小胶质细胞；③损伤的神经元释放的ATP，可以与嘌呤受体结合激活小胶质细胞；④基质金属蛋白酶3(MMP-3)，可以降低PD患者损伤的DA能神经元释放的神经黑色素及神经元色素，也被证明可以激活小胶质细胞u“。

    最近，Gu等¨引研究表明A53T突变的PD小鼠表达的d一突触核蛋白，可以选择性的引起小胶质细胞增生加快，而且主要是位于中脑、脑干及脊髓的胶质细胞，不论小鼠是否已经表现出PD症状，仅．突触核蛋白均会阻断小胶质细胞的正常功能，尤其是控制血．脑屏障完整性及细胞外谷氨酸稳态的功能，导致小鼠快速进展的运动障碍¨…。

    另外，神经元表面的跨膜糖蛋白CD200，可以与小胶质细胞表面的受体cD200R结合，调节其正常功能。但是处于炎症反应中的神经元，表面的cD200表达下调；另外，抑制cD200可以引起小胶质细胞的活化。证明了神经元对小胶质细胞的直接作用Ⅲ】。即使在DA神经元功能失调早期而炎症反应尚未发生时，功能逐渐丧失的DA能神经元即会释放趋化因子，促进小胶质细胞的浸润及活化。已经损害的黑质区神经元，可以产生q．共聚核蛋白聚集、ATP、MMP-3及神经黑色素，进一步活化胶质细胞，诱导它们释放神经毒性因子

2．2  PD相关的炎症因子在PD中增多的炎症因子包括ILlB，TNF—d，IL-2及IL一6。用IL-1B处理DA能神经元，可以导致神经元的死亡。1一甲基一4苯基-1，2，3，6·四氢吡啶(MPrP)诱导的PD鼠模型和患者尸检标本中黑质纹状体系统中均可见到高表达的IL．18及TNF．d等炎症因子。Gayle等用中和抗体封闭IL．1B及TNF．0【表明，近50％由于脂多糖(￡髑)诱导的DA能神经元的死亡是由这两种因子所致。因此，由激活的胶质细胞分泌的炎症因子参与了DA能神经元的变性。

    研究表明炎症导致的氧化应激及依赖于细胞因子的毒性作用，可能会导致黑质纹状体通路变性，从而加速PD的进展。活化的小胶质细胞、积聚的炎症因子、核因子KB(NF·KB)通路的激活、氧化应激损伤。这些均已在PD患者尸检或动物实验中得到证实¨“。

3炎症反应与AIs

    ALs是1869年由法国神经生物学家Jean—M耐in Charcot命名的，以选择性运动神经元变性、进行性瘫痪为特点的神经系统变性疾病，特征性的改变为脊髓前角、脑干及运动皮层等上下运动神经元同时受累，其发病与多种因素有关，如炎症反应、谷氨酸兴奋性毒性作用、超氧化物歧化酶-l(s0D-1)基因突变，细胞骨架功能异常、蛋白异常折叠及聚集、病毒感染等。动物实验证明去除小胶质细胞的s0D-1突变小鼠生存时间延长n"。

3．1 ALs中的小胶质细胞散发性ALS、家族性ALS及sOD·l转基因小鼠模型中都可以观察到神经炎症反应，并且小胶质细胞的活化是发生于运动神经元丢失之前；David等啪’应用免疫组化法研究转基因小鼠，证明在A【S发病早期，脊髓及其周围神经就有小胶质细胞的聚集，并伴随着下运动神经元的胞体及轴突病变，这些炎性细胞的激活早于A璐的临床表现，说明小胶质细胞在疾病早期激活，并且可以导致疾病的进展。聚集的蛋白，如s0D一1等，可以直接激活小胶质细胞∞”；另外患者的T细胞可以通过血管壁浸润到脊髓和大脑中∞]，这些激活的T细胞会通过直接接触或释放一些促炎因子(如IFN一1)激活小胶质细胞。ALS患者脑脊液中趋化因子McP-1明显升高，McP-1可以趋化大量小胶质细胞向运动神经元区聚集

3．2激活的小胶质细胞产生神经损伤作用小胶质细胞的活化可以引起氧化应激及线粒体功能障碍，直接或通过错误折叠的蛋白对神经元产生毒性作用；另外活化的小胶质细胞产生的慢性炎症反应可以导致神经元功能的进一步恶化。体外实验证明，活化的小胶质细胞通过以下几个通路导致神经元的死亡：TNF—q介导的凋亡机制，F鹊配体或N0诱导的凋亡通路。活化的小胶质细胞内变化的有：p38分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)活化，转录因子核因子KB(NF—KB)活化，C0x-2表达增加啦刘。一括化的p38MAPK是合成IL_1及TNF-d必需的激酶，SOD—l转基因动物的脊髓运动神经元、小胶质细胞中活化的p38MAPK均增加，进一步导致炎症因子合成增加，促进炎症反应的发生；Nal【ajima等证明抑制p38MAPK，TNF-d的生成会大大减少；NF-KB的活化可以导致一系列炎症相关基因的转录增加，包括iN0s，cox．2，MCP-l，MMP9，cl—xL，IL．2，IL_6，IL．8，IL-12p40，lL．2受体，IcAM-1，TNF．仅，IFN-1等。上述两种变化主要是通过增加炎症因子的表达及合成，从而使炎症反应逐级放大，最终产生神经毒性作用。细胞因子的数量与疾病的严重程度呈正比Ⅲ】。C0x-2在ALs患者及转基因动物脊髓中表达增加，c0X-2信使RNA及前列腺素E2(PGE2)均有增加，在cSF中也发现了增加的PGE2，注射C0x-2抑制剂可以减少PGE：的含量并且延长动物的生命Ⅲ】。活化的胶质细胞表面也会发生相应的变化，可以通过表达fmctalkine受体(cⅪcRl)产生神经毒性作用，或P2受体表达上调而ATP水解活性下降，从而导致了其形态变化及TNF—a、COX-2表达增加ⅢJ。

4总结与展望

    神经系统变性疾病具体发病机制仍需进一步研究，但是越来越多的证据表明炎症反应起着重要作用。AD、PD、ALS 3种常见的神经系统变性疾病发病机制不尽相同，但是它们的特征性分子AB、oc．共聚核蛋白、s0D．1均可以激活炎症反应，从而产生一系列炎症因子。通过直接接触或特定的通路导致神经元的死亡，最终导致疾病的发生。这些在患者、动物实验及细胞实验中均得到了证实。虽然炎症反应在神经系统变性疾病中的作用已经得到了认可，但是关于其导致神经元死亡的具体通路及相应的分子机制研究仍然不明确，尚待进一步研究。