【摘要】目的观察含呋喃唑酮的四联疗法联合口腔洁治进行补救治疗对幽门螺杆菌根除多次失败患者的治疗效果及根除率。方法人选者为幽门螺杆菌根除治疗失败至少2次或以上，经”C—U B T或R U T检测确诊幽门螺杆菌感染的患者1 0 4例，随机分为2组，一组6 4例给予四联方案(雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮)1 0 d，同时进行口腔洁治；另一组4 0例仅给予四联方案(雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮)1 0 d，不进行口腔洁治。两组治疗结束后，停药1个月后复查”C—UB T。比较两组患者的幽门螺杆菌根除率。结果口腔洁治组6 4例，成功根除5 5例，根除率8 5．9％(5 5／6 4)。未进行口腔洁治组4 O例，成功根除2 9例，根除率7 2．5％(2 9／4 0)。两组根除率无明显统计学差异(P=0．0 9 1)。结论针对幽门螺杆菌根除多次失败者，联合口腔沽治的四联疗法与不行口腔洁治组相比，可以提高根除率，两组比较虽然没有统计学差异，但其研究结果表明了口腔作为幽门螺杆菌的定植地可能是导致部分患者多次根除失败的重要原因之一。

   【关键词】幽门螺杆菌；口腔洁治；根除

    全球超过半数的人群感染幽门螺杆菌(H e l i c o b a c t e r p y l o r i，)。根除幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病治疗原则的重要组成部分。目前全球推荐的一线及常用治疗方案常不能获得满意的根除效果，并且随时间的推移却根除失败的比例逐年增加¨j。导致跏根除失败的主要原因是其对常用抗生素如大环内酯类、硝基咪唑类、喹诺酮类等抗生素的高度耐药性，另一重要原因是口腔内感染，特别是牙菌斑中持续存在的可能是胃内细菌感染的来源之一，是导致细菌根除失败的重要原因，也是肋根除之后复发或复燃的主要原因J。由于牙菌斑的独特微环境和“生物膜”作用使得临床常用的根除坳的口服药物难以发挥有效的抗菌作用，从而使口腔成为部分患者脚复燃的“根源”。

我们针对临床上根除却多次失败的患者，采用含呋喃唑酮的四联疗法作为补救治疗，同时联合进行口腔洁治，观察其对多次根除坳失败者的治疗效果。

    一、对象与方法

    1．对象：为2 0 0 5年1月至2 0 1 0年8月于北京大学第一医院消化科就诊的患者，人选标准为：年龄在1 8～7 5岁之间，男女不限，经内镜检查确诊为慢性胃炎或消化性溃疡，曾经根除治疗至少2次或2次以上，入选前经胃黏膜活检快速尿素酶实验(R U T)或”C一尿素呼气实验(¨C—U B T)证实为却阳性者，纳入本研究。排除标准为：人组前3个月使用过抗酸药、质子泵抑制剂或H，受体拮抗剂、铋剂或抗生素，曾经应用过本研究所使用的四联脚根除方案者，既往进行胃或胆囊手术者，全部牙齿缺失，近期进行口腔洁治或牙周基础治疗者，青霉素过敏者，正在服用类固醇类药物，合并肿瘤或其他严重系统疾病者。

    2．H p感染诊断方法：入选时采用快速尿素酶(福建三强生物化工有限公司)或C—U B T(C尿素胶囊来自中国原子能研究所，质谱仪为德国菲尼根公司产品)诊断感染；治疗后(随访)采用"C．U B T判断清除情况。

    3．患者分组：入选患者随机分为两组，根除治疗+口腔洁治组及单纯根除治疗组。两组患者均接受同样的根除却方案，口腔洁治组在服药同时进行口腔洁治及牙周基础治疗(如充填龋齿)，单纯根除治疗组除服药外不再进行任何处理。记录患者治疗前的腹痛或腹胀等消化道症状、是否合并口腔异味，治疗后随访症状缓解情况。

    4．根除方案：雷贝拉唑(波利特，卫材公司)1 0 m g，2 d；胶体果胶秘(山西安特)4 0 0 m g，2次／d；阿莫西林(阿莫仙，联邦制药)1 0 0 0 m g，2 7~．／d；呋喃唑酮1 0 0 m g，2 d。疗程1 0 d。

    5．口腔洁治：人选联合口腔洁治的患者均在根除治疗的同时，于北京大学第一医院口腔科或北京大学口腔医院进行口腔洁治治疗(洗牙)，并进行必要的牙周基础治疗如龋齿充填、清除牙周病变组织特别是牙周袋等。人选单纯根除治疗组的患者则不采用此治疗措施。

    6．口腔异昧(口臭)症状诊断：由于目前尚没有标准公认的客观指标评价口腔异味症状及其程度，本研究中口腔异味的判断采用自我感觉+他人感受的方法，于根除治疗前后询问患者对自身口腔气味的感受，并询问其三名以上家人、亲戚或朋友，如均认为其存在“口臭”，则判定口腔异味(口臭)症状阳性。

    7．统计学方法：根除率比较采用X检验。

    二、结果

    1．一般资料：本研究共纳入患者1 0 4例，男5 3例，女5 1例，平均年龄4 5．8岁，经胃镜诊断慢性非萎缩性胃炎7 3例，慢性萎缩性胃炎3 1例。6 4例患者随机进入根除治疗+口腔洁治组，4 0例患者进入单纯根除治疗组。8 6．5％的患者合并腹痛或腹胀的消化道症状，8 1．7％合并口腔异味(表1)。

    2．根除情况：在四联1 0 d根除方案的基础上，联合口腔洁治组的6 4例患者中，5 5例获得成功根除，根除率为8 5．9％；未进行口腔洁治组的4 O例患者中2 9例获得成功根除，根除率为7 2．5％(P=0．0 9 1)(表2)。

    3．症状缓解情况：对成功根除的患者进行症状缓解的评估。单纯根除治疗组的2 9例成功根除者中，8 6．2％根除前合并腹痛或腹胀的消化道症状，成功根除后4 8％的患者症状缓解；口腔异味发生于7 5．9％的患者，成功根除后缓解率为5 9．1％。合并口腔洁治组的5 5例成功根除者中，治疗后合并消化道症状的2 3．9％获得缓解；5 9．2％的口腔异味获得缓解。从上述结果看，单纯根除治疗组患者的消化道症状缓解率高于联合口腔洁治组(4 8％与2 3．9％，P<0．0 5)；两组在口腔异味的缓解率上没有明显差别(表3)。

     三、讨论

本研究纳入的1 0 4例患者，均为多次(2～7次，平均3．3次)根除治疗失败的患者。分析这些患者多次根除失败的原因，包括：(1)既往的不规范治疗，不按国内外共积意见推荐的方案、剂量和疗程进行治疗；(2)反复使用大环内酯类、硝基咪唑类、喹诺酮类等耐药率高的抗生素；(3)患者依从性差；(4)与临床疾病相关，慢性胃炎患者的感染根除率低于溃疡病患者，尤其是慢性萎缩性胃炎伴肠化者；(5)可能同时伴有口腔坳感染。

目前认为，脚根除治疗失败的原因是多方面的，其中脚对常用抗生素(甲硝唑、克拉霉素)耐药是导致根除失败的主要原因。鉴于对呋喃唑酮和阿莫西林耐药率较低_5，本研究选用P P I+铋剂+阿莫西林和呋喃唑酮作为补救治疗方案。

    口腔坳的存在亦可能是(多次)根除失败的重要原因¨’。自1 9 8 9年K r a j d e n等首次从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出，并推测口腔可能是其另一个聚集地以来，人们逐渐认识到口腔的检测和处理在治疗中的意义。从胃阳性患者的唾液和牙菌斑中常能检测到H p l 9，表明口腔坳与胃感染具有一定相关性_1，细菌指纹图谱分析结果提示两处细菌具有同源性l j引。口腔可随唾液或食物进入胃内并定植生长，不但能导致再感染或复发，还可能影响传统三联疗法对的根除率¨。口腔内坳感染还可能与口腔异昧及复发性口腔溃疡相关¨”J。

    口腔不仅是根除失败的重要原因，而且作为其第二储存地，牙菌斑中的更可能是细菌传播的重要途径_1。通常的却根除治疗并不能根除口腔或者作用甚微，这是因为尽管甲硝唑等抗生素在唾液中浓度较高，但由于口腔中的菌斑微生物具有独特的“生物膜”结构，可借此暂时逃避药物的杀灭，适当时候再次从生物膜中释放发挥致病作用。一项针对消化不良患者进行的研究显示，尽管治疗后8 3％的患者获得胃内的成功根除，但定植于其牙菌斑的却仍持续存在¨。因常规根除治疗不能清除口腔内，目前多数研究者认为口腔坳是根除失败的重要原因之一。

传统根除治疗联合E l腔基础治疗或口腔洁治能否达到提高坳根除率的目的现在尚无共识意见。N a m i o t等报道显示健康的口腔(牙齿)状况及良好的护齿习惯不一定能够提高消化性溃疡患者的印根除率或降低口腔牙菌斑检出率，但有研究报道在根除治疗的同时进行口腔洁治或牙周基础治疗可以明显提高坳治疗效果¨’。

本研究结果显示未进行口腔洁治组的4 0例根除率为7 2．5％，联合口腔洁治组的6 4例根除率为8 5．9％(P>0．0 5)，后者根除率比前者提高1 3．4％。本研究中含6次治疗失败的4例和7次失败的2例，进入联合口腔洁治组治疗均获得成功根除，且随访1年未发现复燃／再感染。一名3 1岁的慢性萎缩性胃炎伴有口臭的男性患者，曾经两年采用正规的三联或四联方案治疗6次，反复用过阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及左旋氧氟沙星等抗生素，疗程为7 d或1 4 d，均未能成功根除，本次以P P I+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮的四联治疗同时进行口腔洁治和牙周基础治疗(该患者有龋齿和牙周炎)，成功根除了却，困扰多年的口腔异味(口臭)症状也随之完全缓解，末次随访为成功根除后1 4个月，细菌检测阴性。对反复失败的患者同时做口腔洁治能使却根除率提高1 3．4％，虽然差异无统计学意义，仍有积极的临床意义，并可通过扩大病例数进一步验证。本研究结果还显示：的成功根除使约5 9％患者的口腔异味(口臭)症状获得缓解。

    本研究结果表明，以含呋喃唑酮的四联1 0 d疗法+口腔洁治有可能提高多次根除失败者的坳根除率；提示口腔内不仅存在，且与胃内密切相关，并影响根除治疗效果。口腔可能是胃反复根除失败的重要原因。口腔洁治及牙周基础治疗不仅可能清除口腔却，而且对胃却的根除、再感染的预防及减少的传播都具有比较重要的意义。为提高根除率开辟了新途径，提供了新方法。