儿童用药的非临床安全性研究和案例

摘要：本文根据儿童用药特点，提出了儿童用药的安全性研究原则，并例举了几

个儿科用药审评实例，供儿科用药的研究开发者参考。

关键词：儿童用药；非临床安全性；案例

    药物上市后或进入临床试验研究后，为了使更多患者得到药物的治疗，逐渐将药物适用范围扩展至儿童患者人群；也有药物直接开发用于儿童适应症。但是，许多已上市药物和用于儿童患者的药物说明书中缺少针对儿童用药的充分安全性信息。 在大多数情况下，儿童用药是参考已有的成年动物非临床安全性研究资料和／ 或成人临床数据，并无幼年动物的非临床安全性研究的试验数据支持，缺乏药物对特定发育过程的儿童人群可能存在影响的全面评价，并且有些影响难以在临床试验中或通过常规的上市后临床再评价中发现。 这类药物，应考虑进行幼年动物非临床安全性研究。

1　 儿童用药的特点

    由于幼年动物和成年动物之间发育和代谢状态的差异，给药后可能导致幼年动物中出现成年动物中观察不到的毒性反应。 因此，成年动物安全性试验并不能完全反映药物在幼年动物的安全性特征。

    在临床常见到成人和儿童患者用药中会出现不良反应的种类和程度有差异。 如与成人相比，儿童对过量扑热息痛代谢和解毒的能力较强；给予丙戊酸的幼童可能易于发生致死性肝毒性；新生儿中氯霉素的半衰期长于成年人，使新生儿的暴露量增加而发生死亡；吸入

性皮质激素可降低儿童的生长速度，这与成人不良反应无关；阿司匹林有增加儿童发生 Ｒｅｙｅ’ｓ 综合征的危险，而该综合征不在成人中出现；儿童服用拉莫三嗪发生超敏反应的风险增加等

2　儿童用药非临床安全性研究注意事项

2.1　动物选择

    儿科用药非临床安全性研究应选择相应的幼年动物进行。 用幼年动物研究可预测与儿童年龄相关的毒性。 如通过观察苯巴比妥对发育中的啮齿类动物神经系统影响的试验预测其对儿童认知功能的影响；通过幼年大鼠和猴可研究新生儿对硫氯酚神经毒性的敏感性；未发育成熟的动物心脏对钙通道阻滞剂敏感性增加，预测婴儿对维拉帕米诱导的心血管并发症的易感性增加；通过幼年啮齿类动物对茶碱的反应，预测儿童服用茶碱时发生癫痫的危险增加；未成年动物给予氟喹诺酮类药物可导致软骨毒性等。成人和儿童间存在的差异可能会影响儿童用药的安全性评价，因此要重视药物对儿童的潜在毒性。从成年动物的标准毒理学研究或从成人中获得的安全性信息，可能并不能充分地预测药物对儿童的影响。 由于成年和幼年动物许多器官系统的结构和功能不同，药物对成年和幼年动物的影响也会出现差异。 相应发育阶段的一些种属的幼年动物的发育特征总体上与儿童患者的发育特征相似，因此在幼年动物中进行药物的安全性研究比成年动物的安全性研究反而能客观反映儿童用药的安全性。幼年动物试验中，开始给药时动物的年龄应根据所关注的出生后发育指标来确定。 所用动物的发育阶段应与拟用儿童人群相当。

2. 2　研究指标和毒理学终点选择

    幼年动物非临床安全性研究应参考相应的用药儿童的年龄、临床研究的疗程等进行设计。 由于儿童期不同阶段的发育速率不同，试验观察的指标也应不同。对儿童用药的安全性考虑，涵盖了对围产期中出生后生长与发育的影响，及对后续生长发育过程的影响。 幼年动物研究主要关注发育时期暴露于药物的安全性，预测儿童人群相关的全身和局部毒性。

在幼年动物试验中选择监测的毒理学终点，一般应包括药物对出生后器官系统的总体生长的影响，及对发育中的神经毒性的评价。

3　审评案例

3. 1　某用于癫痫的药物

    申请 １６ 岁或 １６ 以上的难治性部分性癫痫发作的添加治疗。 进行了常规的安全药理学、重复给药毒性（大鼠、犬、猴）、遗传毒性、生殖毒性 、致癌性（小鼠、大鼠１０４ 周）研究，考察了药物对成年动物的安全性。 虽然该申请用药人群为成人，申请人考虑儿童癫痫发病及治疗的需要，还进行了 ４ 日龄大鼠给药 ９ 周毒性试验、４ 日龄犬９ 个月毒性试验，以为其后续拟扩展至儿童用药提供安全性信息。

3. 2　某重组人凝血因子类药物

    该产品尚处于临床研究阶段。 原批准的临床试验为：在年龄大于 １２ 岁的重度乙型血友病患者中进行有效性、安全性和药代动力学（ＰＫ）研究。 后再次申请临床试验，临床方案：在之前治疗过的重度血友病 Ｂ 儿童受试者中进行预防和治疗出血发作的安全

性、ＰＫ 和有效性的研究。 此申请为用于儿童，但无支持儿童用药安全性的幼年动物安全性研究或儿童临床研究资料，不能提示该人群用药的安全性。 后申请人撤回了该申请。

3. 3　某 DPP － IV 抑制剂治疗糖尿病

    ＦＤＡ 已批准上市，中国已进口，原有适应人群为改善成人 ２ 型糖尿病患者的血糖控制，后申请用于１０ ～ １７岁２ 型糖尿病患者的治疗。该药物已批准说明书中【儿童用药】内容：目前，尚未确定本品在 １８ 岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。 申请人根据原有的临床前常规的毒理研究，认为该药物可用于儿童，而未提供针对儿童用药

的安全性研究资料。 审评中考虑，原有常规重复给药毒性、生殖毒性、致癌性试验，其观察指标等并不是针对幼年动物设定的，并不能提示在幼年动物中的安全性特征，因此，常规的毒理研究并不能替代幼年动物的毒理研究。 糖尿病药物是长期使用，申请人没有提供相应的安全性数据支持该药物对于儿童生长发育、免疫系统等是否有影响。

4　结语

    对于儿童用药，或从成人用药扩大到儿童用药，应有相应的安全性研究数据支持，即与拟用儿童人群发育阶段匹配的幼年动物的安全性研究数据。 对于一些药物，已经能确定幼年动物试验不会提供更多的信息，可考虑从儿童临床研究的偱证医学资料中了解药物对儿童的影响（如吸入性皮质激素），此种情况下幼年动物的安全性研究资料并不是必需的。 但当现有的非临床或临床资料不足以支持儿童患者用药的安全性时，应考虑进行药物对幼年动物的安全性研究。