2 型糖尿病患者 血糖 波动与亚临床动 脉 粥 样 硬 化 的 关 系

[ 关键词 ]   内 科 学 ； 2 型糖尿 病 ； 干预 方案 ； 血糖波动 ； 亚临床 动脉 粥样硬化 ； 危险因素； 动 脉 内膜 中 膜厚 度

[ 摘 要 ] 目的 探 讨 2 型糖 尿病患者血糖波动与亚 临床动脉 粥样硬 化 的关 系。方法 1 7 0 例年龄 3 5 ～ 7 0岁、 病程在 1 年 以 内、 无亚 临床动脉 粥样硬化 的 2 型糖尿病患者随机分为 4 组 ， 分别给 予不同的药物方案 治疗。定期 复查空腹血糖 、 早餐后 2   h 血糖 、 糖化血红蛋 白和血 管彩 色超 声等指标 ， 共 随访 3 年。结果 3 年 结束 时， 4组 之 间血糖波动指标 比较差异无显著性 ( P> 0 ． 0 5 ) ， 4 个血糖波动指标的分层 分析显 示 ， 亚临床动脉 粥样硬 化发 生率均随 血糖波动的增加 而呈升 高的趋 势， 尚未达到统计 学差异 。L o g i s ~ e 回归分析显示 ， 亚临床动脉粥样硬化 的发生 与吸烟 、 高血脂 、 高龄 、 腹型肥胖 、 早餐后 2   h 血糖与 空腹血糖 差值波动有 关 ， 而不 同的干预 方式对亚临床动脉 粥样硬 化的发生有影响 ( P< 0 ． O O 1 ) 。 结论 早餐后 2   h血糖与 空腹血糖差值波动 大是 2 型糖尿病 患者亚 临床动脉 粥样硬 化 的危险因素之一 ， 吸烟、 高血脂 、 高龄 、 腹 型肥胖 均是 2 型糖尿病 患者亚 临床 动脉 粥样硬化的危险 因素。

[ 中图分类号】 R 5   [ 文献 标识码】 A

高血糖是糖尿病的标志， 也是导致糖尿病慢性血管并发症 的主要因素。高血糖对糖尿病患者血管的病理作用可能主要有两种方式 ， 即慢性持续性高血糖与慢性波动性高血糖[1]。近年来研究 表明 ， 餐后血糖可以部分反应血糖波动[2]， 是心血管疾病强有力的预测因子。“ 高血糖峰” 在糖尿病血管病变中是 一个直 接 而重 要 的角色 。波动性 高 血糖 相对 于持续性高血糖更能促进糖尿病患者慢性血管并发症的发 生与 发 展 ， 从而 成 为新 近 糖尿 病 血 管 并 发 症 防 治领 域 的一 个研究热 点 。国 内对 血糖波 动 与 2 型 糖 尿病患 者并 发症 之 间临床 与基础 研究偶 见报道[3]。

1 对 象 与 方 法

1 ． 1 研 究对 象

2 0 0 2 年 1 月 3日至 l 0 月 3 1日在本院门诊确诊为 2型 糖尿 病 患 者。 纳 入 标 准 为 ： ① 符 合 1 9 9 9年WH O推荐 的糖尿病诊断标准； ② 病程在 1 年 以内；③ 年龄 3 5 — 7 0岁 ； ④ 颈 总动 脉和 股动 脉 检测 部 位 经彩色 超 声 诊 断 仪 检 查 提 示 I M T<1 ． 0   m m 和 颈 总、股 、 髂 总动 脉 无斑 块 者 ； 排 除标 准 为 ： ① 1 型 糖 尿 病或其 他 类型糖 尿病 ； ② 确 诊糖尿 病病 程 超过 1 年 者 ；③ 确诊 时 已合 并心 、 脑 、 肾及 外周血 管病 变并 有临 床表 现者 ； ④ 肝 肾功 能 不 良； ⑤ 起 病半 年 内发 生酮症 或其 他应 激情 况 。 共入 组 1 7 0例 符合 条 件 的本 院 门诊2 型糖尿 病 患 者 ， 男 8 7例 ， 女 8 3 例 ， 平 均 年 龄 5 3 ． 94 - 8 ． 6岁。完成 3 年随访的患者有 1 5 3 例( 9 0 ％) ， 其中对 照组 3 6 例 ， 降脂 组 3 9 例 ， 复方丹 参 组 4 o例 ， 维生 素 E组 3 8 例 。4 组 患者 的性 别 、 年 龄 、 吸烟 史 、 高血 脂及高血 压 史 差异 均无 显著 性。

1 ． 2 研 究方 法

将纳 入 患者 随机 分 为 4组 ， 均 给 予饮 食 和 运 动指 导 。其 中对 照组 强化 降糖 、 降压 ； 降脂 组在对 照 组基础上强化降脂 ； 维 生素 E组在 降脂 组的基础上加用维生素 E   0 ． 2   r , ／ 天； 复方丹参组 在降脂 组的基 础上加用 复方 丹参 滴 丸 3 0丸／ 天 。① 血 糖控 制 ： 4 组 患者均 采用 二 甲双 胍 和 ( 或 ) 格 列 吡 嗪 降糖 ， 如 两药 达最大 剂量血 糖 仍未 达标 则加 用 睡前皮 下注 射 的人胰岛素( N P H ) 。② 血 压 控 制 ： 4组 患者 均采 用 卡 托 普利和 ( 或 ) 钙 离子 通 道 阻滞 剂 降压 。③ 血 脂 控 制 ： 降脂组 、 维生素 E组和复方丹参组患者均根据血 脂情况 给 予辛伐 他 汀或 普伐他 汀 强化 降脂。④ 4组患者在 没 有 出血 倾 向的情 况 下均 睡前 I = ／ 服肠 溶 阿司 匹林( 5 0   l n g ) 。

研 究对象 入 组 前均 测 量 基 线 血压 、 体 重 、 身 高 、腰 围、 臀 围 、 眼底检 查 、 静 息 l 2 导联 心 电 图、 胸 片 ； 血常规、 肝 肾功 能 、 血 脂 ( T G 、 T C 、 H D L C和 L D L C ) 、 糖化血 红 蛋 白( H b A l c ) 、 空腹 胰 岛素 ( F i n s ) 、 空腹 静 脉 血糖( F B s ) 、 早 餐 后 2   h 静 脉 血 糖( P B s ) ； 颈 总 动脉 、 股动脉血 管 彩超 检 查 。 以后 每 个 月 随访 一 次 ， 测 量 血压 、 体 重 、 空腹 快速 血 糖 ( F B S ) 和 早 餐 后 2   h快 速 血糖( P B S ) ， 半 年 测 量 一 次 肝 肾功 能 、 H b A 1 c 、 血 脂 ， 每年 检查 一 次 腰臀 比 ( W H R ) 、 体 质指 数 ( B M I ) 、 眼底 、心 电图 以及 颈 总动脉 、 股 动脉血 管 彩超 ， 观察 血 管 内中膜 厚度 ( I M T ) 和 斑块 的发 生情况 .

血糖采 用葡 萄 糖氧 化酶 法 ； 计 算 出所 有患 者 空腹 血搪 标 准 差 ( F B S S I ) ) 与早 餐 岳 缸 糖 标 准 羞 ( P B ．S S D ) ， 早餐 后 2   h血 糖减 空腹 血 糖 差 值 ( P F ) 的 均 数( P F M) 和 标 准 差 ( P F S D ) 。 用 F B S s D 、 P B S s D 、 P F M 和P F S D   4 个血糖指标来反应患者血糖变化情况。F B —S S D代 表 空腹 血 糖 的波 动 范 围 ， 同理 P B S S D反 应 早餐 后 2   h 血 糖变 化 范围 ， P F M是 早餐 后 2   h 血 糖 与空腹血 糖差 值 的平 均 值 ， 可 以部 分 反 应 餐 后 高 血 糖 ，P F S D则反 应早餐 后 2   h与空腹 血 糖 差 值 的 离散 度 。H b A l c 采 用 高效液 相层 析 法 ； 血 浆脂 蛋 白采 用 氧化酶联 比色 法 测 定。 I M T测 量 值 的 变 异 系数 ( C V) <1 0 ％ 。B超仪采 用 1 0   M H z 线阵 高分 辨 彩 色 超 声仪 。斑块 的界 定 ： I M T不均 匀增 厚 ， 达 1 ． 3   m m 以上 ， 局 限性 的 向血 管 腔 内突 出， 回 声不 均 匀 增 强[4] 。本 研 究将 颈 总动 脉 或股 动 脉 I M T均 匀增 厚 >1 ． 0   m m 或 三个 部位 测 量 区域 内任 一 处 出现 斑 块 均 属 于 亚 临 床A s 范畴[5]。

1 ． 3 统计 学分析

所有统计分析均在计算机上用 S P S S   1 1 ． 5 软件完 成。计 量 资 料 用   4 -s表 示 ， 计 数 资 料 采 用 卡 方检 验 ， 计 量资 料正 态分布 数据 干预 前 后 比较用配 对 t检 验 ； 亚 临床 A s的发 生 与 多个 危 险 因素 的分 析采 用L o g i s t i c 回归分 析 ( 逐 步 向后 法 ) ， P< 0 ． 0 5认 为 差 异具 有 显著性 。

2 结 果

2 ． 1 血脂 水平 变化情 况

干预 3 年后 ， 组 间 比较 B M I 、 WH R 、 收缩 压 、 舒 张压 无 明显统 计学 差 异 。干 预后 降脂 组 、 维 生 素 E组和复方 丹参 组 T G 、 T C 、 L D L C 较 干预 前 明 显 降低 ， 降脂 组 、 维生 素 E组和 复方丹 参组 T C和 L D L C 较 对 照组均 明显 降低 ( P< 0 ． 0 1 ) ， 而 降脂 组 、 维 生 素 E组 和复方 丹 参 组 3 组 间 差 异 无 显 著 性 。干 预 后 H b A l c均较 基 线 明显 降 低 ， 干 预 后 各 年 度 以及 4组 间 比较无 统计 学差 异 ( 表 1 ) 。

2 ． 2 血糖 波 动指标 比较

4 组患 者 血糖 波 动 指 标 的 比较 差 异 无 显著 性 ，但 同组不 同时 间指标 比较 见表 2 ， 表 3 。

2 ． 3 不 同随访 时 间 4 组 患 者 亚 临床 动 脉 粥 样硬 化发 生情 况

干 预 3 年 后 4 组 间 比较 ： C C A ． I M T和 F A ． I M T 均差异无 统计 学意 义 ， 干 预 前 后 比较 ， 降脂 组 、 维 生 素E组 和 复 方 丹 参 组 两 个部 位 的 I M T均 较 干 预 前 增高 ， 而对 照组 只有 F A ． I M T较 干 预 前 明 显 增 高 ( 0 ． 8 84 - 0 ． 2 0   1 1 1 1 1 比 0 ． 7 2   4 - 0 ． 0 9   I Y I l l l ， P< 0 ． O 1 ) 。4 组 患 者斑 块 的发 生情 况见表 4 。 

2 ． 4 血糖 波 动情 况与 亚 临床 动 脉 粥 样 硬化 发 生 率

的关 系

将 患者 四个血糖 波 动指标 按其 波动 范 围均 等 分为 4 组 ， 进 行分 层分 析 ， 分 组情况 见表 5 。

将 4 个 血糖 波 动 指 标 与所有 患 者 亚临 床 A s 发生 率进行 卡方 检验 ( 表 6 )   4个血 糖波 动指 标 与亚临床 A s 发 生率 比较 均 显 示 ， 随 着 血 糖 变化 的增 加 ，亚临床 A s 发 生 率 也 明显 增 加 ， P B S S D与 P F M 变 化最 大 的第 4 组 患 者 与 变化 较 小 的第 2 组 患者 比较 ，亚临床 A s 发生 率 明显 升 高 ( P < 0 ． 0 5 ) 。而 另外 两个反应 血糖 波动 指 标 与 亚 临床 A s 发生 率 的分 析 显示有 同相 的变化趋 势 ， 但 尚未 达 到统计 学差 异 。

2 ． 5   2 型 糖尿 病 患者 发生 亚 临 床 动 脉 粥样 硬 化 的影 响 因素

以是否发生亚临床动脉粥样硬化 为应变量， 以随访 干 预 3年 时 的年 龄 、 H b A l c 平 均 值 ， F B S S D、 P B —S S D 、 P F M、 P F S D 、 B M I 、 WH R 、 以及 性 别 、 干预 方 案 、 是否吸 烟 、 有无 高 血 压 史 、 有 无 高 血脂 史 等 1 3 项 指 标作 为 自变量 ， 作 L o g i s t i c 回归分 析 。结 果有 六 个因 素  进 入 回归模 型 ， 方 程有 统计 学 意义 ( P< O ． 0 5 ； 表 7 ) 。L o g i s t i c 回归方 程 为 ： l o o t r ' = 一 3 ． 2 8 2一 O ． A ． A ． A ． X 3 + 0 ．8 8 5 X1 + 1 ． 0 1 6 X7 +0． 5 8 5 X 1 2+0． 7 7 2 x ,+0． 9 o 9 x , 。

3 讨 论

糖尿病 大血 管并 发症 是 2 型糖 尿病 患者 主要 的死亡原因， 即使去除常见的其它危险因素 的影响， 糖尿病患者心血管死亡率仍 比非糖尿病患者高 2 ～3倍 。近年 国外有 关血 糖 波动 的大 型临床 研究 还 比较少 。关 于血 糖波 动 损 害 内 皮 细胞 的机 制 ， 目前 国外已有 文献 报到 。高 血 糖 增 加 自 由根 的产 生 ， 导 致 氧化 受损 ， 反过来 激 活细胞 凋亡 和坏 死途 径[6-8]。

本研 究干 预前 后反 应血 糖波 动 的 4 个变 量 ( F B —S S D 、 P B S S D 、 P F 1 V I 、 P F S D ) ， 4组 间 比较 差 异 均 无 显 著性 。4 组患 者组 间和 干预 后 3 年 间血糖 波 动 均不 明显 ， 考 虑是 以下几个 原 因所致 ： ① 所有 患者 均较严 格遵 守糖 尿病饮 食 和运 动治疗 。② 所有 病人 只测 早晨空腹和早餐后 2   h 血糖 ， 并没有监测全天的血糖 ， 因此仅反 应一天 中一个 时 间段 的血 糖 变 化 ， 不 能反 应全天 的血糖 变化 。③血 糖测 量 的频 率也 与 国外研 究有差异 。所 有 患 者 F B S和 P B S 均 是 一 个 月 测 量 一次。国外临床研究血糖波 动采用 的方法有两种 ， 一种方 法是采 用 连续 的血 糖 监 测 系 统[9]； 另一 种 方 法是采用患者偶然的几次空腹血糖值来分析空腹血糖变异率与十几后 的生存率 之间的关联[10]。与本研究相 比 ， 他们 的血糖 变化 比较 大 ， 几毫摩 尔到 十几 毫摩尔不等。④本研究样本量偏小所 以研究结果里显示的血糖波动值偏小 ， 4 组间没有 明显统计学差异 ，干预 3 年各年度之间比较也没有统计学差异。

由于 1 5 3 例患 者 的空 腹 血 糖 、 早 餐 后 血 糖 均 数以及 4个血糖 波动指标 均在很 小 的范 围内 变化 。因此将 血糖波 动与 亚临床 A s 发生率 进 行分层 分析 。

将 有无 亚临 床 A s 与 4 个 血 糖 波 动 指标 及其 它临床指 标进 行 1 ． o g i s t i c 同 归分 析 ， 餐后 血 精 与空 腹 m糖差 值 的标 准 差 ( 1 ， F s D ) 进 入 方 程 ， O R值 为 1 ． 7 9 6 ，9 5 ％C I 可 信 区 间 ： 1 ． 0 3 2 ～ 3 ． 1 2 5 ， P < 0 ． 0 3 8 。4 个 血糖 波动 指标 与亚 临床 A s 发 生率 的分 层研 究也 发 现 ，血糖波动最大组 ( 第 4 组) 的 2 型糖尿病患者亚临床A s 发生率均最高 ， 亚 临床 A s 发生率 随血糖波动分层增加而呈增长趋势 ， 只有 P F 1 V I 的第 4 组患者亚临床 A s 发生率与血糖 变化小组( 第 2 组) 患者亚 临床A s 发生率差 异有 统计学 意义。因此本研究认 为血糖长期控制不稳是 2型糖尿病 患者 亚临床 A s 的危险因素之一。2 型糖尿病 患者餐后 2   h血糖与空腹血糖差异波动大是亚临床 A s 发生的危险因素之一。这一 结论 还 有待开 展更 多更 深 的有关 血 糖波 动 的研究 来进 一步 证实 。

本研究结 果显示 除 P F S D外 ， 吸烟 、 高血脂 、 高龄 和腹 型肥 胖 同样 是 2型糖 尿 病 患 者 亚 临 床 A s 发病 的危 险 因素 ， 这 一 结 论 与 国 内外 许 多 研 究 结 果 相似 [1 1 ． 1 2 ] 。