天然纤维素基医药辅料研究及应用 - 医药 - 医学论文绿色通道_论文发表_医学论文范文投稿_论文咨询

C A是部分乙酰化的纤维素酯，在结构通式中，R=C O C H。或H，含C O C H。2 9．0～4 4．8 9，6(w／w)，每个结构单元约1．5～3．O个羟基被乙酰化，游离醋酸含量不得超过0．1 9，6。在医药上薄膜包衣多用一或二醋，为白色粉粒，种纤维素醚、酯衍生物，医药上广泛用于增稠、赋形、缓释、控释、成膜等目的。其结构通式可简化为：相对密度1．3 3～1．3 6，易溶于丙酮和乙醇，分子中多了乙酰基，降低了分子结构规整洼，吸湿性变小，耐热性提高。C A可作为对乙酰氨基酚、茶碱等的包衣材料，它溶于丙酮／乙醇混合液中，喷雾包衣，调节包衣材料的组成．可取得不同的释药速度。

在活性药物持续释放中，常把药物穿插在憎水性母体中，药物母体料作用是限制活性药物裸露在胃液或者是肠液中，以抑制性药物在母体中的扩散。要求母体料须是低毒性的，或在胃液、肠液中是反应惰性的，取代度大约为2．s S J C A是良好的母体材料。可将C A、活性药物和其它赋形剂均匀混合后压制而成药剂，该过程将亲水和憎水的聚合物都压制=F母体。Ma s i h等[2]成功地用C A通过混压法制备了穿插有高活性药物的持续释放母体。G u y o n n e t等人[3]发现，茶碱这样的活性片剂能穿插在C A和磷酸盐的混合母体中，达到持续释放的配药目的。F e n g l等人]发现，即使活性药物与C A照按1 2：1混合，茶碱的释放都能受到抑制；随着茶碱含量的下降，释放速度也会明显下降；药物释放速度并非完全依赖于C A的分子量，且与增塑剂的类型和量也有极大关系。

1．2脂肪族混合纤维素酯

纤维素醋酸丙酸酯(C AP一4 8 2—2 0)，在结构通式中，R=C 0 C H：C H。或H，纤维索醋酸丁酸酯(c A B一3 8 1—0．5)，在结构式中，R—C 0 C H2 C H 2 C H 3或H，按照C A采用的方法制得的母体也有良好的力学性能。还有纤维素醋酸

琥珀酸酯(C A S)，在结构式中，R=C O C H：C H：C O O H或H，由于电离羧基问距离

大，p Ka大，酸性较弱，p H值在6．5下也仅溶胀。制备母体可采用把聚合物放在分散有活性药物的溶液中进行可控沉降。B e l g a i n的专利[6]中介绍了制各这种母的体详细方法。首先是混合C A B和分散在非溶剂液体中(含硬脂酸盐无机油)的茶碱，再把该混合物在丙酮中进行乳化，然后真空干燥除去混合物中的丙酮并造粒，得到嵌有活性药物的聚合物母体。

1．3芳香族混合纤维素酯

醋酸纤维素酞酸酯(缩写也为C AP)是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯，在结构式中，R=

C 0 C H C 0 0 H，C O C H或H，其中含乙酰基1 9．1"-'2 3．5，酞酰基3 0．0％～3 6．0％，含游离酞酸不超过0．6％，是醋酸纤维紊被邻苯二甲酸酐酯化而成C A P为白色纤维状粉末，不溶于水、乙醇、烃类及氯化烃，可溶于丙酮或丙酮／乙醇的混合液，吸湿性不大，但在保存时应避免过多地吸收水分。长期处于高温、高湿条件下将发生缓释分解，从而增加游离酸含量并改变黏度影响使用，其溶解的p H值在5．5左右。标准包衣液配置要求C A P粉末质量含量为8～l O％，溶解在丙酮中的增塑剂的含量为2 O～3 O。包衣时一般使用8～1 2的丙酮一乙醇混合溶液，成膜性好，操作方便。包衣后的片子不溶于酸性溶液而溶解于p H为5．8～6．0的缓冲溶液，胰酶能促进其消化。C A P作为肠溶包衣材料，常以酞酸二乙酯作增塑剂，需加入有机溶剂，有挥发污染易燃性。E l—S a i d和H a s h e m E T]研究发现，茶碱及其衍生物片剂直接混压后，其崩解时间会因C A P的存在而得到延缓，延缓时间与C A P的含量有关。他们利用0．1m o l／L的H C 1和p H为7．4的磷酸盐的缓冲溶液

做溶解实验，发现在两种溶液中，药物的释放都得到了显著的抑制。国内已很少使用C A P，但国外仍在使用，并已开发出其水分散体，克服了使用有机溶剂污染环境、易燃易爆的缺点。

醋酸纤维素偏苯三甲酸酯(C A T)是部分乙酰化的纤维索的偏苯三甲酸酯，与C A P、C A S相比，电离羧基间距离最小，p K a小，酸性最强，在较低的p H值下就溶解。测试结果表明，不同基团含量的C A P在p H值为5．5～6．5 s~溶解，C A T电离羧基间距离最小，p Ka小，酸性最强，当p H值在5．O～5．5时就溶解。而C A S酸性最弱，在p H值为6．5时也仅溶胀。纤维索酯在肠溶性包衣、憎水性母体和半透膜这些控制送药体中起到了关键的作用。

2纤维素醚类L l

纤维索醚类是利用碱纤维索与相应的醚化试剂作用而得到的。

2．1纤维素烷基醚[，]

甲基纤维素(MC)是纤维素的甲基醚，在结构通式中，R—C H。或H．含甲氧基2 7．5～

3 1．5，取代度1．5～2．2，是碱纤维素与氯甲烷的反应产物。MC有良好的亲水性，在冷水中膨胀生成澄明及乳白色粘稠胶体溶液，其明显的特性是热凝胶性能，即不溶于热水，也不溶解在醇、醚和氯仿中。MC是应用广泛的药剂辅料，口服安全、无毒，在肠道内不被吸收。可作为片剂的粘合剂，并具有改善崩解及溶出的作用，用于液体药剂的助悬、增稠、乳剂稳定，注射可能引起血管肾炎及高血压，不能静脉注射。MC作为低黏度水溶液的薄膜包衣材料，最好与其它包衣材料混合使用乙基纤维紊(E C)是纤维索的乙基醚，在结构通式中，R=C H 2 C H或H，取代度2．2～2．6，相当于乙氧基含量4 4～5 O，是氯乙烷与碱纤维素的反应产物，它的醚化度可用氯乙烷的量来控制。E C在乙醇、丙酮、二氯甲烷等大多高分子材料科学与工程数有机溶剂中溶解，但不溶于水、甘油等。软化点为1 5 2℃～1 6 2℃，不易吸潮，在高温、光照射下易发生氧化降解，是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。在药剂中有多种用途，可用作片剂粘合剂、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制备多种类型的骨架缓释片，用作混合材料膜制备包衣缓释制剂、缓释微丸，用作包囊辅料制备缓释微囊，还可作为载体材料广泛用于制备固体分散体E C具有良好的成膜性，由于它的疏水性好，不溶于胃肠液，常与水溶性聚合物共用改变其通透性，调节E C与水溶性聚合物的比例可控制衣膜层的释药速度。国外通用3 0的E C水分散体进行薄膜包衣，水分散体的粒度在0．0 5胛～0．3／x m，黏度在0．1 P a．s以下。

2．2纤维素羟烷基醚

羟丙基纤维素(H P C)是碱纤维素与环氧丙烷反应得到的聚羟丙基醚，R=C H z C H(0 H)

C H 3或H，含羟丙基的量5 3．4 9，6"-'7 7．8。H P C具有热朔性，为白色或微黄色粉末，软化温度1 3 0℃左右，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜、冷水等，不溶于热水，易受化学、生物及光降解而导致黏度降低，水溶液包衣效果比MC好，但包衣时易发粘不易控制，可加入少量滑石粉改善。羟丙甲纤维素(H P MC)是纤维素的部分甲基、聚羟丙基醚，在结构通式中，R—Me，C H：C H(0 H)C H 3或H，甲基取代度为1．0～2．0，羟丙基平均取代摩尔数为0．1"-"0．3 4，是以碱纤维素为原料，与氯甲烷、环氧丙烷同时醚化而得。H P MC为白色或微黄色粉末，无臭无味，对热、光、湿均有相当的稳定性，根据结构的差异具有热致凝胶性能，能溶于凝胶温度以下任何p H的水及7 0以下的乙醇溶液中。H P MC作为高分子亲水性纤维素衍生物类药用辅料，不仅可以用作片剂、颗粒剂、丸剂的粘合剂及崩解剂，薄膜衣的包衣材料，也可用作胶体制剂的增稠剂及助悬剂，缓释和控释制剂的阻滞剂、控释剂和制孔剂、固体分散体的载体及其它用途。低分子量主要作为成膜材料或片剂的崩解剂，对改善片剂的溶出度方面效果显著；高黏度的可作片剂的粘合剂，主要作控缓释制剂的辅料，口服不吸收，安全无毒，中等分子量的主要作助悬剂与增稠剂。除H P MC，H P C外，还有羟乙基纤维素H E C，羟丁甲基纤维素H B MC等纤维絮羟烷基

混合醚，在医药上也有应用价值。

3纤维素醚酯类[1。

纤维素醚酯类是纤维索结构单元一I-的羟基同时被醚化和酯化的产物，分子结构中同时存在醚键和酯键。纤维素醚酯通常用于医药肠溶包衣，由于这些产品抗酸，保护胃黏膜不受药品的浸蚀，不溶解一直到肠部，使得药物在肠道中有良好的医疗效果。其品种有纤维察醋酸偏苯三甲酸酯，羟丙基甲基纤维索酞醴酯，羧甲基纤维索和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯

等多种。

3．1羟丙基甲基纤维素酞酸酯(H P MC P)

H P MC P是H P MC的酞酸半酯，通式中R可以是C H，(C H 2 C H O H C H 3)n，C 0 C。H。C 0 0 H三种取代基，其中甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酰基百分比不同，可有不同规格的产品。H P MC P由H P MC与邻苯二甲酸酐酯化而得，分子量为2万～1 2万。为白色、无臭无味的颗粒；不溶于水和酸性溶液，在p H=5．0～6．8的缓冲溶液中能溶解；不溶于己烷，但溶于丙酮／甲醇、丙酮／乙醇或甲烷／氯甲烷混合液I2 5℃／8 0 R H时，平衡吸湿量为1 l 9，5，是性能优良的新型肠溶性薄膜包衣材料。它无味，不溶于唾液，故可用作薄膜包衣以掩盖片剂或颗粒的异味或异臭，口服应用本品安全无毒。包衣时需用甲醇／-氯甲烷(1：1)或丙酮／乙醇(1：1)溶液，用量大约是片重的5～1 0，它不溶于胃液，但能在小肠上端快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料，常用浓度一般为7～1 0，。除广泛应用于各种肠溶制剂如颗粒剂、片剂、胶囊荆外，还可作为高分子载体，制备药物的教囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。大部分非甾体镇痛消炎药以及其它对胃有刺激性药物和在胃液中不稳定的药物均可使用。与C A P、丙烯酸树脂相比，H P MC P能在p H<5．5的条件下较快溶解，故制剂以它作辅料具有较高的生物利用度；与C A P相比，它的增塑剂用量相对较少，原因是其内增塑性能优于C A P。通过调节憎水性增塑剂和无机添加剂比例可调节麒溶解速率。H P MC P分子不舍乙酰基，具有茛好的贮存第1期邵自强等。天然纤维索基医药辅科研究及应用稳定性，在仓储条件下3～4年不变质，对药物的释放、吸收的影响比丙烯酸树脂小；因化学结构中不含醋酸基，贮藏期间，不会像C A P那样游离出醋酸而引起药物变质。H P MC P本身具有可塑性、成膜性好，包衣时可少用或不用增塑剂即可改善片剂外观，提高片剂强度，从而减少增塑剂的加人对人体的不良影响。

3．2羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(H P M--CT)

一些肠溶包衣是在p H值5到7之间可溶解，这样使得药物通过肠道时还未完全溶解。为了使固体药物得到释放，要求在较低的p H值范围溶解。日本专利N o．4 8—1 9 3 9 1上说明C A可和二酰基羧酸酐反应得~I]C A P，其溶解性能在p H值5．5；C A可和偏苯三甲酸酐反应得到C A T，具有较高的离解作用，较低的疏水性能，溶解性能在p H值5；羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯是种新型的医药纤维素醚酯，是H P MC与偏苯三甲酸酐反应得到的产物，其溶解性能在p H值4．5以下。其结构通式中，

实验结果表明，H P MC T的甲氧基取代度是1．7"-2．1，偏苯三甲酰基取代度在0．2"--0．5，产物的溶解p H值3．5～4．5，但偏苯三甲酰基的取代度偏低(．2)时，疏水性不足，不具备足够的抗酸性，湿气容易进入肠溶(>o．5 2)包衣材料。

3．3醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀谶酯(H P M—

C AS)[1 2～,14]

H P MC A S是HP MC的醋酸和琥珀酸混合酯，是以H P MC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化而得，产物经洗涤干燥成粉末状。结构通式中，

HP MC A S为白色至黄白色的粉末，无味，有醋酸异臭；溶于氢氧化钠、碳酸钠溶液，易溶于丙酮或二氯甲烷／乙醇(1：1)混合液中，不溶于水、乙醇和乙醚，在缓冲溶液中可在1 0 mi n内溶解，其溶解的p H范围为5．5～7．1。热稳定性比C A P、H P MC P好，可用于水分散体系。H P MC A S是2 O世纪7 O年代开发，8 O年代才被批准应用的片剂肠溶包衣材料、缓释性包衣材料和薄膜包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等，口服安全无毒。其粒径在5 m以下者也可作水分散体用于包衣，特别是在十二指肠上部溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，是我国亟待开发的辅料品种。根据本研究室的结果，不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到4 5 MP a～5 5 MP a，断裂伸长率达到6～1 O 2，5，在丙酮、乙醇／-氯甲烷、丙酮／乙醇／水等溶剂中能够很好溶解。

3．4醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯(H P M—CAP)[15]

醋酸羟丙基甲基纤维索酞酸酯(H P MC A P)是H P MC的醋酸和酞酸混合酯，是以HP MC为原料与醋酐、邻苯二甲酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。作为肠溶包衣材料其特点是成膜性好，不需要增塑剂；在小肠上部(十二指肠)溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，也是我国亟待开发应用的辅料品种之一。结构

通式中，R=

对自制的产品进行分析，结果表明该纤维索衍生物成膜性好，不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到4 0 MP a～4 5 MP a，断裂伸长率达到8 9，6～1 O，在丙酮、乙醇／-氯甲烷、丙酮／乙醇／水等溶剂中能够很好溶解，可替代H P MC、高分子材料科学与工程H P MC P在医药上作为肠溶包衣材料。

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