【关键词】 严重外科感染；免疫营养；免疫调节

严重外科感染（severe surgical infection）是指需要外科治疗或与外科操作相关的感染，约占外科疾病的30％，可引发机体广泛炎症反应与组织损害，同时也降低了外科救治成功率。免疫防御功能在宿主抗感染中起着最关键的作用，感染免疫是机体免疫系统识别和清除病原体的一系列重要的生理防御机制，针对严重外科感染，免疫治疗成为一项越来越重要且极具前景的治疗方法。

本文就感染的免疫机制及免疫治疗方面的最新进展作一综述。

1 严重外科感染的免疫机制

1.1 严重外科感染的免疫特点和变化 外科感染免疫应答包括固有免疫和适应性免疫，固有免疫包括屏障免疫、补体替代途径、吞噬细胞、细胞因子、NK细胞等；适应性免疫包括CD4+细胞的功能性分化、细胞免疫应答、体液免疫应答、免疫记忆等。固有免疫和适应性免疫对抗病原体有不同的特点：（1）固有免疫作用于感染前期，适应性免疫作用于感染后期，互相促进，互相弥补。（2）不同类型病原体诱发的抗感染免疫机制不同。（3）病原体可以逃避和抵抗免疫应答，尤其对特异性差的固有免疫应答（4）感染引起的损伤和疾病不仅来自病原体一方，还可能来机体自身不适当的免疫应答。严重外科感染后机体适应性免疫应答发生改变，主要影响T辅助细胞。Thl型细胞因子介导的通路暂时受抑，而Th2型细胞因子反应不受影响，导致大手术后Thl/Th2比值失衡。严重外科感染时抗炎细胞因子水平显著升高，T细胞从Thl向Th2漂移，从而导致免疫失调或免疫抑制。外科感染可使机体产生全身性炎症反应，发生严重免疫抑制，促进脓毒症的发生与发展。脓毒症也导致免疫抑制，特征为单核细胞表达人类白细胞抗原HLA的减少，单核细胞刺激T细胞能力的损伤，与宿主抗细菌病毒有关的Th1细胞因子产生减少，但与宿主免疫抑制相关的Th2细胞因子和调节性T细胞因子（IL-4 IL-10）产生增多。脓毒症伴有显著的固有和适应性免疫功能紊乱，其免疫失调主要表现在细胞免疫功能障碍和免疫调节细胞功能异常，继而导致免疫麻痹。

1.2 手术创伤对免疫系统的影响 外科手术创伤对固有免疫细胞和适应性免疫细胞均有不同程度的影响，组织损伤形成的抗原产物激活固有免疫细胞分泌各种炎性介质。固有免疫细胞活化后，各种刺激分子与T细胞表面的分子受体结合，启动了适应性免疫应答。受抗原和细胞因子等因素的影响，辅助性T细胞分化为Thl和Th2两个亚群。Thl分泌的IL-2和IFN-γ可促进细胞介导的免疫应答，Th2 分泌的 IL-4、IL-10 等可增强抗体介导的免疫应答。组织损伤最初可引起固有免疫反应，通过巨噬细胞、NK细胞和中性粒细胞作用，而适应性免疫反应是通过外源性抗原提呈给CD4+T细胞和CD8+T细胞而启动，启动的CD4+

T细胞分泌细胞因子放大免疫反应，其中Th1细胞分泌促炎因子，Th2细胞分泌抗炎因子。因此监测Th1和Th2的表达或其细胞因子，可以反应体内炎症状态。外科手术能使宿主免疫系统致敏，继而对随后即使相对较轻的打击也能产生非常强烈的宿主炎症及免疫反应，进一步发展为多器官衰竭甚至死亡，即手术产生的对机体的二次打击，这也增加了外科感染的发生率。手术创伤使免疫系统迅速产生促炎细胞因子和其他炎性介质。在机体内抗炎和促炎反应同时发生，当促炎大于抗炎时，表现为全身炎性反应综合征（SIRS），出现炎性介质级联反应，启动网状内皮系统，导致毛细血管扩张及通透性增加，第三间隙水分积聚，最后发展为严重休克。在最初的炎性反应后，继而发生代偿性的抗炎反应，当抗炎反应大于促炎反应，表现为代偿性抗炎反应综合征（CARS），抗炎细胞因子具有强烈的免疫抑制作用。此时，机体对病原微生物易感性增加，易引起严重的术后感染并发症。SIRS和CARS均为机体免疫自稳态被打破所引起的免疫亢进或抑制，炎性反应失控最终引起多器官功能障碍

2 严重外科感染的免疫营养支持

2.1 免疫营养 外科营养支持可以改善机体代谢，纠正负氮平衡，有利于组织修复、器官维护和病人康复。可为免疫蛋白合成提供物质基础，有利于各种免疫因子、介质的产生，一些营养物质如精氨酸、谷氨酰胺以及鱼油等可直接参与免疫功能调控。营养支持中加用谷氨酰胺可维护肠屏障功能，参与免疫功能调控。肠道也是机体重要的免疫器官，有着机体60%的淋巴细胞，肠屏障功能障碍时，会导致肠道内毒素及细菌易位，继而可产生SIRS、脓毒症，乃至MODS。肠屏障功能包括肠黏膜机械性屏障、肠腔内分泌型IgA淋巴系统的免疫屏障、胃肠道消化液构成的化学屏障以及肠道正常菌群构成的生物屏障。

2.2 肠内免疫营养物的应用 氨基酸、抗氧化维生素、矿物质、长链n-3脂肪酸、核苷酸等可调节和改善免疫功能，肠内免疫营养混合物包括精氨酸、长链n-3脂肪酸、核苷酸等，在手术和病重病人中广泛应用。蒋小华等［1］将 96例胃癌病人随机分为肠内免疫营养（研究组）和常规肠内营养组（对照组），分别于术后第 2~8天给予等氮、等热量的肠内营养支持，于手术前 1d、术后第 1天和第 9天分别检测相关指标，用药期间留 24h尿、粪测定氮，计算氮平衡，结果显示研究组前清蛋白、IgA、CD4、CD4 /CD8均显著高于对照组，IL 6、TNF α显著低于对照组，证明肠内免疫营养可减轻胃癌病人手术创伤后机体炎性反应，改善免疫功能。Okamoto等［2］将60例胃癌病人分为两组，一组接受精氨酸和Ω-3脂肪酸，另一组标准饮食，在术前接受7d该方案，免疫营养组术后感染并发症发生率为6%，明显低于常规饮食组的28%，SIRS持续时间也明显低于常规饮食组，术前1d和7d时的CD4+T细胞均高于常规饮食组，可能CD4+T细胞在胃切除术病人术后免疫调节和炎性反应方面起了重要作用。Cerantola等［3］对胃肠手术病人围手术期应用免疫营养效果进行一项Meta分析，其中纳入21个随机对照研究的2730例病人，结果显示胃肠手术病人围手术期肠内免疫营养可以降低术后感染发病率和住院时间，但对死亡率无影响，推荐对该类病人常规应用肠内免疫营养。Zheng等［4］对13 个随机对照研究的 1269 例胃肠癌手术病人进行一项Meta分析，结果显示给予两种或两种以上的免疫营养剂（包括精氨酸、谷氨酰胺、Ω-3脂肪酸）可以降低术后感染率和住院时间，并通过增加淋巴细胞总数、CD4+T细胞、IgG水平和降低IL-6水平来改善免疫功能。肠内谷氨酰胺可以增加血液中CD4+T细胞对CD8+T细胞比例，可改善有感染风险病人的肠屏障功能，减少肠道细菌移位的发生。早期研究发现在重症监护（ICU）病人中应用谷氨酰胺与肠外营养相比可降低死亡率，谷氨酰胺的临床效应与增加单核细胞HLA-DR的表达和增加T细胞产生IFN-γ有关。有临床报道危重病病人存在谷氨酰胺缺乏，血谷氨酰胺水平的下降对机体免疫功能、脏器功能及预后都有一定影响。肠外应用谷氨酰胺也具有明显效果，术后病人中给予肠外谷氨酰胺可增强血液中淋巴细胞增殖，腹部手术后病人应用肠外谷氨酰胺48h，结果循环中单核细胞表达HLA-DR显示了更好的维持水平。美国肠内营养混合物应用推荐意见：（1）对胃肠手术、烧伤和穿入性躯干创伤病人有明确的益处；（2）对一些大手术、严重头部损伤、烧伤>30%、通气依赖的非脓毒症ICU病人可能有益处；（3）对5d内可恢复口服摄取的、只是普通监测的ICU病人并无明显益处。

2.3 脂肪乳的应用 脂肪乳是肠外营养的重要组成成分。临床应用的脂肪乳剂主要为大豆油和（或）椰子油、棕榈油等，n-6 多不饱和脂肪酸（n-6PUFA）或饱和脂肪酸（SFA）含量较高，容易形成较多的过氧化产物，造成组织损伤和天然抗氧化剂贮存的耗竭，而橄榄油脂肪乳剂是以单不饱和脂肪（MUFA）代替较高含量的PUFA和SFA，其中油酸（n-9 MUFA）是橄榄油中所含的主要脂肪酸。王新颖等［5］将40例危重症病人随机分为试验组（n=19）和对照组（n=21），使用等氮、等热量肠外营养（PN），共7 d，对照组病人应用中长链脂肪乳剂，试验组应用橄榄油脂肪乳剂，观察含有不同脂肪酸的PN对危重症病人氧化应激和炎性反应的影响，结果显示橄榄油脂肪乳剂能降低危重症病人的过度炎性反应，减轻氧化应激损伤。一些临床研究表明，包含鱼油的脂肪乳剂应用于术后病人，可以减少炎性因子（白介素B4TNF-α，IL-6）的产生，更好地保护免疫功能（如单核细胞表达 HLA-DR，IFN-γ），手术期间应用鱼油可以减少机械通气需要、降低再入ICU率、死亡率和缩短住院时间。肠外营养素中应用鱼油对脓毒症病人的抗炎效应包括降低白细胞数、血浆CRP浓度和内毒素刺激单核细胞产生的炎性因子，增加受刺激的中性粒细胞产生白介素B5。Marik等［6］对包含1918例病人的21个随机前瞻对照研究进行Meta分析，得出结论：对进行大手术的高危病人术前给予包括精氨酸和鱼油的免疫调节饮食可以降低术后获得性感染发生率、伤口并发症发生率及住院时间。

2.4 其他免疫营养物质 抗氧化剂微量营养物（包含锌、铜、硒、维生素E、维生素C、N-乙酰半胱氨酸）、精氨酸等均有免疫营养和改善免疫功能的作用，也正逐渐在临床中应用。

3 严重外科感染的免疫调节治疗

胸腺肽α1是胸腺产生的一种蛋白多肽激素，在机体免疫应答、神经内分泌调节和基因表达中起着重要的作用，能诱导和促进胸腺细胞的分化和成熟，促进胸腺内骨髓干细胞转化为T淋巴细胞，并进一步分化为T细胞不同功能的亚群，增加CD4+和CD8+T细胞的产生。胸腺肽αl还可以调节严重感染病人的肿瘤坏死因数（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）等细胞因子的水平，减轻炎性反应，改善病人的免疫功能，胸腺肽αl作为免疫调节剂在调·735·整病人自身免疫的前提下可以延缓TNF-α、IL-6等促炎细胞因子上升趋势，减轻炎症介质所致的损伤反应，同时能提高抗炎因子IL-10水平，促进抗炎因子和促炎因子保持平衡。胡晓磊［7］报告将45例严重外科感染病人随机分组，结果用药组（应用胸腺肽α1，如日达仙）白介素-10（IL-10）呈升高趋势，肿瘤坏死因数（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）水平对照组升高更明显。持续血液净化（continuous blood purification，CBP）可以调节感染的免疫功能失常、清除部分炎性因子、改善单核细胞和内皮细胞的功能，协助重建机体免疫内稳状态，有助于治疗和控制严重感染。黎介寿［8］报告CBP参与治疗严重腹腔感染136例，治愈率达到94.8%。有临床研究报告，CBP联合胸腺肽α1治疗严重脓毒症，可以更好地改善病人细胞免疫功能，促进器官功能恢复改善预后［9］。乌司他丁为蛋白酶抑制剂，对多种酶有抑制作用，可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常，防止手术刺激引起的对器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等。集落刺激因子CSF是一种调节造血干细胞复制、增殖、分化的小分子多肽，其中 G-CSF 和 GM-CSF 对中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞都有正向调节作用，可延迟中性粒细胞凋亡，上调CD11b和CD14分子的表达，增强了黏附趋化性和吞噬杀菌力。临床研究已证明 G-CSF 和GM-CSF可改善术后严重感染者的单核细胞功能缺陷，增加TNF-α分泌和HLA-DR的表达，及增加淋巴细胞数量、调节T细胞增殖分化、增强Th1的免疫活性等，从而逆转适应性免疫的低应答，因此可以用于治疗粒细胞减少症及所导致的外科感染。Orozco等［10］报道58例非创伤性腹部脓毒症病人，应用莫拉司亭（粒-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF）联合抗生素治疗，可以降低感染并发症发生率、减少住院时间和费用。

4 问题与展望

目前，外科感染的免疫机制及免疫治疗的研究越来越深入，也取得了诸多新的成果，使得控制严重外科感染有了更多的免疫学理论基础和免疫治疗手段，但对于手术创伤及感染对免疫系统发生影响的更具体机制的研究仍不完善，免疫营养治疗的效果和应用仍有一定争议，免疫调节剂的作用仍缺乏更充分的临床证据。相信未来外科感染的免疫学研究会取得更多的成果，结合抗生素、围手术期无菌技术等的发展，会使得严重外科感染得到更有效的控制。