精索静脉曲张与男性不育

【 中图分类号 】R 6 9 7 + ． 2 4 ； R 6 9 8 + ． 2 【 文献标识码】A   【 文章编号】 1 0 0 4 ． 5 5 l 1 ( 2 0 0 7 ) 0 3 ． 0 1 3 5 ． 0 3

精索 静脉 曲张 ( v a r i c o c e l e ， v c ) 是青年 男性 的泌尿 科常见疾 病 ， 发病 率约 1 0 ％～ 1 5 ％。1 8 8 0 年 ， 英 国外 科医 生 B a r f i e l d 首先 提 出， 精索 静脉 曲张 可造成 男性 不育 。 1 9 5 2 年 ， T u l l o c h 报 道 ， 对 患有 精索静 脉 曲张的无精症 患者 ，通 过 手术 治疗可 以使部分 病人恢 复生育力 ， 表 明 V C与男性 不育 关 系密切 。

1 睾 丸温度过 高

1 9 2 1 年 G r ma 首先报 告 ， 精索 静脉 曲张温度增 高可能是 患者不 育 的原因之 一 。阴囊温度 的平衡 由精索动脉 提供 的热 量及 蔓状 静 脉 丛 散失 的热 量 调节 ，所 以蔓状静 脉 丛 的 曲张会 打破 这一平 衡 。有学者研究表 明，不育 症患者 与 生育力 正 常的男性 相 比阴囊温 度高 0 , 4 ～ 0   5 ℃ ， 同时精 子质 量也 明显 下降 。 然而 ，L u n d 和 N i e l s e n报道 不 合并精 索静 脉 曲张 的不育 症患者 阴囊 温度 亦升 高 ，且 与合 并精 索静脉 曲张 的不育症患 者阴囊温 度 无差 异 。

目前认为 精索静 脉 曲张和 睾 丸温 度升 高相关 的主要依据 是 ：在 动物模 型 和人体 研 究 中显 示精索 静脉 曲张手 术后 睾 丸温 度 显著下 降 。这可 能是 因为热量影 响了精子 细胞 整合 氨基酸 的速 率 ，干 扰 了蛋 白质 的合 成 。N a k a m u r a 等 报道 ， 与 生育力 正常 的男性相 比，精索静 脉 曲张不 育症 患者 D N A 聚合 酶d ， 1 3 ， 1 ，的 活 性 降低 了 5 O   。N a mi k i 等 人 通 过 体 外 测 量L e y d i g 细胞和 S e r t o l i 细 胞表 面 L H和 F S H 的结 合位点 以及 睾酮 的水平 ，认 为温度 升 高至少从 近期 效应来看 ， 似乎 并不损 害 L e y d i g 细 胞和 S e r t o l i 细胞 的功能 。

2 精 索静脉压 力过高

S w e e n e y 等报 道 ， 仓 鼠精索静 脉 曲张模型 中睾丸毛细 血管 的压 力是非 常低 的 ， 且 主要 由动脉调节 。 血管 阻力 的分配 提示 毛细 血管压 力可 能对静 脉压 力的上 升非 常敏感 。 超 过 9 0 ％的静 脉压 力上 升是 由回流的障碍 而导致 的。前微 动脉 的收缩可 能使睾 丸的养分供 应发 生障 碍 ， 血 流含 氧量 降低 ， 流量 减少 。 此 外，静 脉压 力升 高可 能引起 睾丸肿 胀 ； 导致 静水压 、 激 素旁 分泌及 白 分 泌环 境和 微循环 的变化 ，从而影 响生精 细胞 的分裂 生长 ， 对 精子发 生不利 。

3   肾及肾上腺代 谢产物反 流

西方 学者研究表 明， 5 0 ％的男性有左精索静脉 的反流 ， 静 脉造 影显 示反 流率 更高 。Ma c C l e o d 在 1 9 6 5年 提 出了 肾及 肾上 腺代 谢产物 反流假 说 ， 他认 为 ， 左精索静 脉 曲张 时 ，左 肾静脉里 的血液 反流至精 索静脉 ， 同时将 肾脏和 肾上 腺 的代谢 产物 带入睾 丸， 引起睾 丸 中毒 、损 伤 。该假 说源于 他在手术 中发现 反流的睾丸静脉 血液 中儿 茶酚胺 的浓度是外周血 的 3 倍 。高浓度 可导致 睾 丸动脉 收缩 ， 引起睾 丸缺氧 ， 最 终产生毒性 作用 。进一 步研 究证 实， 精索静 脉 曲张 时 ， 精索 内静 脉瓣膜发 生不 全缺损 ， 儿茶酚胺 、 五羟色胺( 5 ．H T ) 、 前列腺 素等通 过精 索 内静脉 或 肾周脂 肪与精索内静脉 交通支 逆 流进睾 丸。然而 ，也有学者研 究显示 ， 其他 肾上 腺产 物诸 如皮质激 素 ， 双 氢睾酮等 在精索静脉 中的浓 度 和外 周血相 比并 无显著性差 异 。此外 ， 该假 说在 动物 模型 中也 未得 到证实 。 S o f i k i t i s 和Mi y a g a w a 报 道 ， 对 Wi s t a r 大 鼠行左 肾上腺 切除术 并不 能逆转睾 丸温 度上 升及 精子运 动力下 降 。

4 激素分 泌紊乱

精子 生成全 过程所 处 的微环 境 中，除物 理与化学 因素外 ，性激 素 是精子 生存微 环境 中的 重要组成成 分 ， 其对 性腺 发育 、 生精 、 精 子成熟 有重要作 用 。S h a f i k等使用 放射 免疫分析 法在 狗 的精索静 脉 曲张模 型中观察 到 ， 在第 8 周 血清睾 酮浓度 降低 ， 催乳素浓度 升高 。 WH O 曾报道 ， 3 0 岁 以上 的精 索静脉 曲张的患者和年轻 的患 者相 比 ，精浆 中睾 酮的浓度 显著降低 ： 提示精 索静脉 曲张 引起 L e y d i g 细 胞受损 ， 并且有 时 间 依 赖 性 。临 床 上 应 用 人 绒 毛 促 性 腺 激 素( H c G ) 治疗 V C 所 致 的精 液质量 降低 者 ， 可 使精子 的活力得到 改善 。由此可推 测 V C引起 的 内分 泌激素紊 乱是导致精 子活 力低 下的原 因之一 。

5 自身免疫

F u r u y a 等认 为 ， 血睾 屏障 以及 S e r t o l i 细 胞产生的免疫调节 蛋 白以及睾 丸里 的网状结 构为精 子提供了免疫保护机 制 ，诱导 了淋 巴细 胞浸润 和补 体介导的细胞溶解 。血睾 屏障 的损 害被 认为 导致 了抗精子抗 体( A s A b ) 的产 生 。 S h o o k 等报 道 ， 在 大 鼠的动物模型 中 ， 精索静 脉 曲张 组 A s A b 浓度显 著高于假 手术组和 未手术组 。H a a s 等研 究表 明 A s A b 会导致 精子凝集 、 制动 ， 产 生细胞 毒性 ， 难 以通 过 宫颈 ， 阻碍 精子获能及 顶体反应 ， 不 易进入透 明 带 ， 并增 强 巨噬 细胞对精 子的吞噬 作用 。 G i l b e r t 等对 8 4 例精 索静脉 曲张不育 患者 的精 液进行 检测 ， 发现 2 7 例精 子结 合免疫球蛋 白阳性 ， 用 E L I S A法 检测 A s A b 阳性 率为 5 2% 。 这些 指标提示 了免 疫学 的变化在 不育 中有一 定作用 。

6 顶体反 应异常

T e s a r i k 等人 发现 ： 精 索 静脉 曲张不育 者伴有顶体 反应 ( a c r o s o m e   r e a c t i o n ，A R ) 异 常者较 多 ， 约 占5   。近年 发现 A R是 由受 体介 导的细 胞反应 ， 通 过诱导 C a 2 + 向精 子内的快速流动来 促进 顶体破裂与 A R的发生 。B e n o f等报道 A R与 L — V D C C ( L型 电压 门控 钙通道) 有关 。该通道 由 4 个 亚单位 组成 ， 其分 子结构 的变化 有可 能导致 疾病 的发 生 。临床 上 已开始应 用 A R 对离 子通道 的激 发试验 ( A R   t o   i o n o p h o r ec h a l l e n g e t e s t ， A R I C ) 及人精 子对孕酮 反应 的评价 ( a s ．s e s s me n t   o f   h u ma n   s p e r m  r e s p o n s i v e n e s s   t o   p r o g e s t e —r o n e ， A I  c ) 两种 方法 来检 测 A R 的异 常 。

7 活性氧 ( r e a c t i v e   o x i d a t i v e   s p e c i e s ， R O S ) 机制

R O S 主要包 括过氧 化氢 、 过氧 离子 、 氧 氧基等 自由基 。精子发 生过程 有包 括淋 巴细胞 、巨噬细 胞在内的各 种细胞 参与 ， 并且 能产 生一定可控 的 R O S 提供有氧 的条件 。S c h r e c k等研究指 出， 生理状态 下精子产生 的 R O S是信 号传 导机制 里的重要媒介 ， 调节精子获 能和顶 体 反应 等 生理过程 。正常人精浆 中存在 对抗 活性氧 的酶清 除系 统 ， 如超 氧化歧化 酶、 过氧化氢酶 、 谷 胱甘肽 氧化 还原 酶等 。R O S 发挥毒 性作用引起 精子膜 脂质 过氧化 ， 使其形 态改变 ， 功能及 代谢异常 ， 活 力下 降。 在病理 状态 下， 过多 的 R O S 超 过了酶 的清除 能力 。 L o p e s 等人采 用 T U N E L技术检测人的精 子在过 量 R O S 条件 下 D N A 的完整 性，发现R O S 可损 害精 子 D N A， 产 生异 常增 多的 D N A片段 ，影响精子 的发育 、 成 熟。 而抗氧 化剂可抑制这种 D N A损伤 。S a l e h   R A 等 报道 精 索 静 脉 曲张 患者 的精 子D N A 碎 片 指 数 ( S p e r m   D N A   f r a g m e n t a t i o n   i n d e x ，D F I ) 明显高 于对照 组 ， 而 总抗活 性氧 能力( t o t a l   a n t i —o x i d a n t c a p a c i t y ， T A C ) 水平 降低 。 C h e n 等报道 ， 精索静脉 曲张 组 ( 3 2 例) 及亚 临床组 ( 2 0 例) ， 与对照组 ( 1 5例) 相 比， 精 索静脉 血 白细胞 D N A 中 8 - O H d G( 8 一 羟基一 2 ’ 一 脱氧鸟苷 ) 水平 比外 周血显著升高 ， 而第一组 8 一O H d G在 精索静 脉 白细胞 D N A及精 子 D N A的水平是最高 的 。m t D N A ( 线粒体 D N A ) 中 4 9 7 7 位碱 基 的缺失率 分别 为 4 0 ． 6   ， 2 0   及 0   。提示 8 ． O H d G及m t D N A 可能成 为评 价 R O S对 于精索静脉 损伤的 生化标志 。C a m   K等 报道 ， 精索静 脉 曲张大 鼠 R O S 水平升 高 ， 且凋 亡增加 ， 而 V i t E具有抗 R O S 的作用 。G e v a 等报道 ， V i t E通过 打断氧 化还原 反应链和增加膜稳 定性 的作用 ， 使患 者精 子体外受 孕能力提高 ， 为治疗 不育提 供 了新途径 。 N a l l e l l a 等报道 ， 3 5 名精 索静脉 曲张 不育症 患者 与 1 5 名 正常对照组 相 比， I L 一 6及 R O S 浓度 升 高， T A C水平 降低 。 这提 示 I L 一 6 可 能与精索 静脉 曲张 导致 不育 的病 理生理有 关 。

8 一氧 化氮 ( N O ) 机制

N O作为 一种细胞 介质 ， 广泛存 在男性生殖道 神经 细胞 、 内皮细 胞 、 平 滑肌 细胞及 单核细胞 中。精 索静脉 曲张 时 ， 由于精索 静脉 内血流缓慢 ， 提高 了各 种因子 、 代谢 物对 N O 合成酶 的有效刺 激 ， 使 N O合成酶 活性增 强 ， N O 合成增 加 。过量 的 N O对精子产 生毒 性作用 ， 包括 ： ①N O结 合含铁蛋 白亚硝基化 而影响线 粒体 内电子 转逆系 统( 复合体 I 、 复合体 I I ) ， 可抑制细 胞呼 吸 ， 减 少 A T P 生 成 。因 A T P是精子 活动 的原 动 力 ， 故 A T P减 少 ， 可 使精

子活率 降低 ： ②诱 导 型 N O经抑 制 L e y d i g 细胞 内细胞色 素氧化 酶 P 4 5 0的活 性 ， 影 响睾 酮 的生物 合成 ，改变精 子的激素 内环境 ， 对 精子产 生不 利 的影 响 ； ③N O 在 酸性条 件下 形成 亚硝 酸盐 可 使嘌 呤嘧 啶及核糖 核 酸脱胺基 ， 产 生 突变 效应 ， 作用 于 L e y d i g 细胞 、S e r t o l i 细胞 等生 精过 程相 关 细胞 以及精 子本 身 ，对精子 的形态 功 能有一 定损 害 ；~N O 可 与超氧 化物快速 反应形 成过 亚硝 酸盐 ， 其 毒性 较 N O更强 ， 对体内重 要生物 分子 如蛋 白质 、脂 质和 D N A 产 生强氧化损害 ， 并进 一步激 活N O ， 形 成恶性循 环 ， 加 重对精子损 害 。K i s a 等 报道 ， 在精 索 静脉 曲张 大 鼠睾丸组织 中的N O及硫代 巴比妥 酸反应物 ( t h i o b a r b i t u r i c   a c i dr e a c t i v e   s u b s t a n c e ， T B A R S ) 水平 与对照组相 比显著升高 ；精子活 性异 常并 与 N O呈 负相 关 ，而不 依赖于T B A R S 水平 。 提 示 过量 的 N O能对 精 子产生 毒性 作用 ， T B A R S 及其 他物 质可 能通 过 N O机 制产生 作用 。

9 凋亡异 常增加

S i n h a - H i k i m等 人研 究指 出， 凋亡 可 以影响全 部生殖细胞 ， 包括精 原细胞 ， 精母细胞及 精子细胞 。 S i m —e s e k等 用 前 列腺 癌 去 势 手 术 的 睾 丸作 为对 照 ，用T U N E L 技 术对石 蜡包 埋 的组织 标本进 行检测 ， 对 照组 及 曲 张 组 凋 亡 细 胞 的 百 分 比 分 别 为 2 ． 0 ％ 和1 4 ． 7 ％ 。C a r u s o 等 报道 ， 在大 鼠模 型 中使用 T U N E L分析 ， 发现 生殖细 胞 的凋 亡增 加 。B r i l l 等报 道 ， 有 多种 途径 引发凋 亡 ，而 这些 途径在 三个不 同水平被调节 ： ①在 细胞 膜上 有 许 多特 异性 的传 导 死亡信 号 的受体 ， 诸 如肿瘤坏 死 因子 受体 ( T N F R ) 家族 的 F a s 和F a s L ； ②在 胞浆 水平 ， 存在 c a s p a s e ， 通过 一系列级 联反应传 递凋亡信 号 ； ③ 在 细胞核水 平 ， 有特 异性 的凋亡调节 基 因， 如 p 5 3 和 B c l 一 2等 。 俞建 军和 陈昭典 在精索静 脉 曲张 大 鼠模 型 中发现 睾丸组织 C R E M基 因表达减 少 ， 指 出 C R E M 基 因调控 生殖细 胞分化和 凋亡 。C R E M 表达 的减少 ， 可 能导致精子 的发生减少 ，生殖 细胞 凋亡增 加 ，生精 细胞减 少 。T a na k a 等报 道精索静脉 曲张 患者 生殖细胞 中 C P P 3 2 基 因表达减少 ，指 出 C P P 3 2 基 因参与 调控凋 亡 ，并与血清 中 L H浓度呈 正相关 。F u j i s a w a 和 I s h i k a w a 报道 ， s F a s ( 可溶性 F a s ) 浓度显示 了与精 子发生存在 强烈的联系 。 s F a s的亚 正常水平 与 F a s 系统 诱 导凋亡 的增加可 能有关 ，导致 了精 索静脉 曲张 患者 精子发 生的损害 。

精索静脉 曲张对 于男性不育 的影 响是多 因素的 ，各种 因素间相互影 响、 相互联系 ， 构成一个有机整体 ，多因素协 同变化 ， 联 合作用 于机体 ， 最终导致精 子形态异 常及 功能 障碍 。 目前 的各种研 究和学 说都不能完 全解释 其对不 育 的影响 。 目 前对 V C致 不育 的病理 变化 的认识 已深入 到超 微结 构和分 子水 平 ，为治疗 V C 所致 的男性 不育这 一难题提 供 了基础 ； 可 以相信 ， 它在 未来 的临床 实践 中 ， 必将 发挥越来 越重要 的指 导作用 。