摘要  主要综述了用于眼科的生物医用材料的种类、结构特点及其在眼科中应用的性能,重点介绍了用于人工角膜的光学镜柱材料和支架材料、人工晶状体材料、人工玻璃体材料、人工眼球义眼台和义眼材料、人工泪道和泪液材料、角膜接触镜材料及眼科药物载体材料,展望了生物医用眼科材料的发展方向。

关键词  眼科 生物医用材料 生物相容性 材料改性

生物医用材料是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料[1]。它是人类与疾病作斗争的有效工具之一。

长期以来,眼部疾病的治疗及眼睛的保健与美容一直是医学领域的重要部分,眼科治疗与保健离不开各种生物医用材料的使用:眼部器质性损伤需要植入人工替代品,如人工眼球、人工泪管等;帮助严重角膜病患者恢复光明需要植入人工角膜;进行白内障手术需要植入人工晶体;眼科手术时需要眼科用的粘结剂、止血剂;眼睛视力的保护和矫正需要角膜接触镜等。本文主要介绍了用于人工角膜、人工晶状体、人工玻璃体、人工眼球、人工泪道、隐型眼镜的生物医用材料的种类、结构特点及其在眼科应用中的性能。

1 人工角膜(Keratoprosthesis, KPs)材料

人工角膜材料是影响人工角膜性能的关键因素,主要分为光学镜柱材料和支架材料。

1.1 光学镜柱材料

光学镜柱材料要求光学性能好,透光率大于90%,屈光率高,同时还要具有良好的生物相容性。聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate, PMMA)是一种透明的高分子惰性有机聚合物[2],其透光高（92%)、屈光率较好、性质稳定、加工方便等优点使其成为在人工角膜上应用最多的材料 然而,PMMA有以下几个主要限制:硬度大,植入后测量眼压困难,而且初戴不舒适,需要较长时间适应;表皮细胞粘附差,不能形成连续的角膜长皮,术后有潜伏感染、渗漏、角膜溶解的危险;透氧性低等[3]。大量明PMMA与PHEMA复合使用制成PMMA-PHEMA,可以克服PMMA疏水性强、质硬等缺点。ShyamPatel等[4]使用双氨基PEG对PMMA材料表面进行修复,可以增强其表面细胞黏附性。聚甲基丙烯酯(Polyhydroxyethyl methacrylate,PHEMA)水凝胶含水量在20%~70%,对电解质、气体和葡萄糖有一定的渗透性,透光率和屈光度均较好[5]。但是与高含水量的材料相比,HEMA的透氧性较差。科学家以HE-MA为基本成分加入交联剂与一些特殊单体共聚开发出了许多高含水量的新材料。谭帼馨等[6]以过氧化二苯甲酰(BPO)为引发剂,使N-乙烯基吡咯酮(NVP)与HEMA在一定温度下共聚得水凝胶,实验发现水凝胶的含水量较PHEMA增大,透氧性能增强。此PHEMA的长期固定与表面上皮活化等问题仍有待解决[7]。后来又发现PHEMA 表面有钙沉积,说明表面钙化现象明显[8]。

聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol, PVA)水凝胶与人体组织具有高度的相容性,无毒副作用、无降解现象,化学性质稳定,具有良好的弹性,含水量高。Trinkaus-Randall等[9]设计了一种以聚乙烯醇为光学部分、聚丙烯/聚丁烯共聚纤维网为支架部分的人工角膜,并证明能用基质角质细胞填充,增殖并合成胶(Silicone resin)的主要成分是以二甲基乙烯基硅氧基为端基的聚甲基硅氧烷(简称甲基乙烯基硅油),由自然界二氧化硅在高温下与碳原子结合成单链,再聚合成高分子。T. von Fischern等[10]研制了一种单片型人工角膜,以二甲基硅氧烷为材料,其支架部分用氩等离子体处理后将聚丙烯酸接枝共聚进行表面改性,而镜柱部分则被覆盖,避免等离子体浸蚀,化学改性后的支架能使成纤维细胞与层粘连蛋白牢固地粘附,而表面改性并没有削弱其力学性能。2000年王元贵等[11]将材料为国产G1N515透明硅凝胶的人工角膜植入26例患者,随访观察3年,大部分效果良好。

1.2 支架材料

支架材料是光学镜片与母体角膜组织直接接触的部分,要求有良好的生物相容性,从及合理的形状和足够的强度来支撑整个角膜组织。在结构上要起桥梁作用,在功能上一方面必须具有良好的生物相容性,与角膜组织相融合,同时又不被生物降解而长期保留;另一方面必须具有相应的强度,使光学镜柱得以固定并紧密结合而不渗漏[12]。氟碳聚合物(Fluorocarbon polymer)是20世纪80年代以来研究应用最多的微孔有机材料之一,研究者对它寄予很高的希望并进行了深入地研究。Lambrets将有孔材料聚四氟乙烯氟碳多聚体与碳纤维的聚合物Proplast用作人工角膜。该材料质硬、较粗糙、湿润性好、性质稳定、易于加工,孔隙率为70%~90%,孔径范围为100~500nm。White等报道了用Proplast做穿通性人工角膜的动物实验,术后人工角膜稳定,早期即有纤维细胞长入,存留时间最长的一例达3年以上。

氟碳聚合物现多采用膨体聚四氟乙烯(Expandedpolytetrafluoroethylene,ePTFE),20世纪90年代初,Legeais 等[13]发现膨体聚四氟乙烯能够适应正常的兔角膜组织,并且在植入人角膜组织后能够提升植入物的稳定性石(Hydroxyapatite, HA)由天然珊瑚礁材料经化学处理而成,主要化学成分是Ca10(PO4)6(OH)2,在体液中稳定,其孔隙结构类似于人体骨哈佛氏系统,具有内部 彼此相连的微孔。1997年Leon等首次报道了天然珊瑚礁羟基磷灰石应用于人工角膜的动物实验。其植入手术后的12个月内没有出现感染、防水渗漏、植入物脱出等严重并发症。动物实验和锝(Tc)-00骨扫描检查都证实材料的微孔内有纤维血管组织长入,但其纤维血管化的程度能否达到长期稳定的要求,其材质的过硬、过厚等是否影响角膜代谢还需进一步的研究。殷晓棠等[14]在6例兔子中分别植入羟基磷灰石支架,观察达17个月,未发现支架脱落和严重并发症,成纤维细胞深入羟基磷灰石支架网孔中并交融成一体,显示了巨大的发展潜力。生物玻璃(Bioactive glass, BG)是一种无机生物医用材料,主要含有CaO和P2O5,具有良好的生物相容性,没有毒副作用。

这种材料的组成中含有能够通过人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙(Ca)、磷(P)等元素,并且能与人体组织形成紧密牢固的化学键合,从而达到完全亲和、部分或完全被人体组织吸收和取代,获得一定的孔隙率,有利于组织的渗入。BG有一定的机械强度,可以制成一定的曲率支撑光学柱镜,从而降低人工角膜的脱落率。梁丹等[15]将用熔融 淬冷法合成的生物活性玻璃制备的人工角膜植入兔的眼膜中,发现这种BG植入角膜后有大量的成纤维细胞形成,但脱出率较高,同时当增加发泡剂浓度而提高孔隙率时,材料的强度也随之下降,植入物破裂。

2 人工晶状体(Intraocular lenses,IOL)材料

PMMA最先被人们用来制造IOL。经过长期的临床验证,PMMA是一种较为理想的人工晶状体材料,其材料稳定、质轻、透明度好,屈光指数1.49,为疏水性材料;有较好的抗老化和抗环境变化特性,较好的抗酸、碱和抗有机溶剂特性及良好的生物相容性。作为理想的人工晶状体材料,其主要缺点首先是不能耐受高温高压消毒,超过100e时PMMA将变成凝胶状,目前多用环氧己烷气体来消毒;其次是弹性有限,不能制造适应小切口的可折叠人工晶状体;对YAG激光耐受有限,而且激光治疗后释放的单体具有生物毒性。

在外科手术中,PMMA作为眼内晶状体的移植材料使用得非常普遍,但它与角膜上皮细胞的接触会导致角膜上皮细胞的永久损伤。利用等离子体沉积或者辐照处理办法可以将亲水性的单体如异丁烯酸羟乙(Hydroxyethylmethzcrylae, HEMA)或N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinyl pyrro-lidone, NVP)沉积到PMMA的表面。对家兔的角膜与透镜之间进行静态的/接触试验0,结果发现未经等离子体处理的PMMA表面引起10%~30%的细胞损伤,而经过处理的PMMA/HEMA复合表面仅导致约10%的细胞损伤,而PMMA/NVP复合表面所引起的细胞损伤却小于10%[16]。曲超等[17]用等离子体技术将A-烯丙基葡萄苷接枝于PM-MAIOL表面,体外细胞黏附实验证实改性后的IOL较未修饰的PMMAIOL黏附的炎症细胞少。也有人将PMMA表面的碳、钛[18]进行表面修饰,经过1年的动物体内观察证实,此法能减少前房的炎症细胞和纤维渗出。硅凝胶IOL密度低(1.037),热稳定性好,耐高温、高压,分子结构稳定,在200~240e不发生老化,因此可进行高压煮沸消毒。临床报道折叠硅凝胶人工晶状体是成功的生物材料[19],其主要缺点为韧性差,抗拉力和抗撕力差,屈光指数较PMMA小,因此同等屈光度的硅凝胶较PMMA IOL要厚,生物相容性相对差,易产生静电效应,使眼内代谢产物容易黏附在晶状体表面,且易与硅油黏附[20]。

研究表明硅凝胶IOL的疏水性较强,表面易黏附炎症细胞、细菌等,植入后会引起较重的炎症反应[21]。硅凝胶遇水后表面较滑,给植入带来困难,因此配备了专门的植入器,使其能快速、安全地植入,且减少了细菌污染的可能性。PHEMA具有吸水性,脱水状态时质硬、半透明,可进行抛光处理;吸水后膨胀,体积增加,当吸水率为40%时,屈光指数为1.43,充分复水后质韧、透明,其优点为化学稳定性好,植入后炎症和渗出反应较轻,耐高温,韧性好,不易断;主 要缺点是由于PHEMA具有网状结构,可使水分子、离子以及小分子物质自由通过,同时也易使排泄及污染物存留,使其透明度降低。临床应用发现此人工晶状体有羟基磷灰石导致混浊的现象,从而引起视力下降,部分患者不得不取出,其发生机理目前还不明确,可能是眼内代谢产物钙、磷沉积导致[22]。亲水性丙烯酸酯是HEMA与甲基丙烯酸甲酯MMA通过化学交联共聚结合而成的大分子有机化合物,既具有良好的机械性能和光学性能、耐高温、IOL可脱水植入,又具有良好的弹性和亲水性、柔软、折叠时不易产生划痕,可减少异物反应;与水凝胶一样,其富含渗水性,眼内代谢物可进入内部而黏附污染,影响其透明度,IOL内部发生钙等物质混浊的报道较常见[23,24]。其亲水表面给细胞的增生和迁移提供了合适的基质,晶状体上皮细胞在此表面增生的发生率较高[25],但宿主抗异体细胞反应较轻,较少发生巨细胞和上皮样细胞的沉积[26]。晶状体上皮细胞的增生导致后发障的发生率较高[27]。但也有报道此材料改成直角方边后,后发障发生率并未明显提高。此IOL对硅油的黏附很少。

疏水性Acrylic是由苯乙烯基丙烯酸甲酯(MMA)、苯乙基丙烯酸酯(HEMA)及其他交联体聚合而成的一类多聚物,可简称为丙烯酸酯。Acylic可被高度纯化,性质稳定,透明性极佳。在37e时的屈光指数为1.544,较PMMA高,因此同等屈光度人工晶状体,疏水性Acrylic材料可做得更薄,更适合于小切口植入。其易被镊子损伤产生划痕,使用时表面涂粘弹剂则较好。由于此IOL表面黏性较大,使其更易黏附于囊袋内,使后囊与视区紧密接触,阻止晶状体上皮细胞的移行,后发障发生率也低[28]。但是疏水性丙烯酸酯的高折射率使患者术后眩光等不良现象增加[29]。研究表明疏水性丙烯酸酯IOL能抑制后发障的产生[30],丙烯酸酯对硅油的黏附性远小于硅凝胶IOL。记忆性材料为甲基丙烯酸甲酯、羟乙基甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯羟基苯酚及乙烯乙二醇二丙烯酸酯交联聚合而成的三维共价网状结构。

此材料低于25e时变软,加热使人工晶状体变软后,将其卷曲并冷却,使其成硬质卷筒形状。通过小切口植入眼内,经体温加热,凭/记忆0缓慢恢复至原来形态。记忆材料为亲水性材料,可吸水20%,屈光指数1.47,耐高温、高压,有极好的生物相容性。高旭等[31]研究了记忆型IOL植入术后后发障发生率及生物相容性等方面的情况,结果显示植入后炎症反应轻微,术后视力恢复快。

3 人工玻璃体(Artificial vitreous body)材料

人工玻璃体是用于替换或补充眼球内玻璃体的植入物。为了取代病变的玻璃体和治疗视网膜脱落,人们使用多种替代物,如空气、生理盐水、人眼房水、硅油、透明质酸钠、胶原、异种玻璃体等进行玻璃体填充,但治疗效果都不令人满意[32]。

    如使用生理盐水、惰性气体难以长时间维持正常眼压[33],目前临床上使用最多的硅油由于排异反应易引起炎症,除不能获得可控的长期填充作用外,还会引起白内障等并发症[34,35]。近十几年来,用合成高聚物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)水凝胶作玻璃体替代物已受到国内外的瞩目。PVA经60钴的C射线辐照之后,分子间以共价键相连,形成具有三维立体结构的高分子水凝胶,此网状结构类似正常玻璃体内由胶原纤维和透明质酸构成的支架结构[36],通过控制C射线辐照量和膨胀过程,可控制PVA人工玻璃体三维结构的疏密程度,从而使其在屈光指数、透光率、粘度、密度等方面与人眼玻璃体一致。PVA人工玻璃体是一种极有前途的人工玻璃体材料,但PVA结晶性强,水凝胶在贮存过程中易产生絮凝,另外在水凝胶制备工艺中需经C射线辐射交联,工艺稳定性不理想,目前仍未用于临床。

    王会宾等[37]做了改性PVA水凝胶人工玻璃体及动物试验,结果发现它与PVA水凝胶相比,制作工艺简便,不需经C射线辐射交联,经长期贮存观察未有絮凝现象发生,贮存稳定性好。动物实验结果表明,对试验动物的角膜、晶体及眼底均无毒性影响,对房水循环及玻璃体代谢无明显不良反应,能长时间保持正常眼压,并能保持前房、晶体及玻璃体的透明度。PVP除具有良好的生物相容性和生物物理光学特性外,其网状支架对眼内各代谢成分具有良好的通透性,特别是因具有粘弹性而表现出良好的内填充作用,可封闭裂孔,展平视网膜。PVP是第一种被用作玻璃体替代物的合成高聚物[38]。20世纪90年代Goldberg制得的PVP水凝胶作为玻璃体替代物,作为眼科手术中粘弹性物质及人工玻璃体材料获得了美国专利。后来,Chirila等报道了用交联的PVP作玻璃体替代物的研究结果。

    用胰蛋白酶或胶原酶处理14C标记的水凝胶体外生物实验结果证明无生物降解[39],临床观察和病理检查发现存在凝胶的碎化和被吞噬,红外测试发现1个月内约80%注入物消失。谢小莉等[40]合成了交联的聚乙烯基吡咯烷酮水凝胶,考察了凝胶在注射前和经WN12号针注射后的粘弹性。注射前,所有试样表现出交联网络的特征,并且随交联剂用量的减少,储存模量和回弹性减小。注射后,部分试样模量急剧减小;未加交联剂的试样粘弹性保持不变;粘弹性变化很小且保持了注射前良好的回弹性,比其他各样品更适宜用作人工玻璃体。胶原水凝胶生物的相容性好,可在2个月内被降解吸收,但强度不够理想,通过针头注射时结构容易破碎。胶原具有天然材料共有的弱点:物理机械性能差,其生物降解性在某些应用上也是弱点。

    而合成材料尽管力学性能良好而且性能稳定,但生物相容性普遍较差[41]。因此应制备胶原-高分子复合材料,使其同时具有2种材料的共同优点,互相补充,取长补短。M.Stol等[42]发现了可以合成胶原与HE-MA任意比例的复合物的方法,并发现它可促进肌细胞在体 内的分化而用于细胞培养。其它研究表明,由于胶原的加入,复合材料水凝胶在鼠皮下植入6个月后未出现任何组织坏死、钙化、肿瘤产生和感染,无毒无害,生物相容性好,可通过调节胶原含量和交联度来控制材料的降解。

4 人工眼球(Artificial eye)材料

4.1 义眼台材料

目前,用于眼部整形的义眼台材料主要有自体组织及人工材料。自体组织虽具有组织相容性好、无排异反应等优点,但自体组织损伤大,来源受限,亦有一定的可吸收性,影响美容效果,目前临床已少用生物材料。人工材料获取容易且选择较多,如硅胶球、玻璃球、羟基磷灰石等。唐仁泓等[43]比较了硅胶球、硼硅酸玻璃小珠、羟基磷灰石义眼台在眼球摘除术后肌圆锥内植入的疗效,比较结果发现硅胶球义眼台价格便宜,但其近远期并发症多,组织反应较重,结膜水肿时间超过2周的发生率达20%,更严重的是排斥反应导致硅胶球脱出发生率达18.75%,但对经济条件差的患者来说的确是一种可取的材料。

玻璃小珠义眼台由于直径偏小,不足以填充眼球摘除后缺失的体积,仍会发生上睑凹陷,已少采用。羟基磷灰石植入眼眶内2周后就有纤维血管长入,6~8周可达完全血管化,一般在6个月左右就与周围组织形成一体化,极少发生排斥脱出、感染。目前羟基磷灰石是国内外公认的用于义眼台的最佳材料。

   羟基磷灰石以其质轻、无毒、无刺激、生物相容性好等优点近年来已被广泛应用于临床[44]。它主要应用于因外伤或眼病眼球摘除后在眼眶内放入植入体,填补眼球所占空间,防止安装义眼后造成眼窝凹陷等畸形。谢新明等[45]于2000~2002年对36例因眼球破裂伤、眼内容剜出和眼球摘除术后的患者分别进行了Ñ期和Ò期植入羟基磷灰石义眼座,分别进行自体和异体巩膜及肌椎包裹,术后眼睑饱满,眼球活动自如、逼真,治愈率100%,追踪观察6~24月,病人眼眶饱满,外观上获得理想效果。羟基磷灰石义眼台应用的主要并发症是结膜裂开导致义眼台暴露,要防止其发生的关键是减小结膜缝合的张力,其发生率与手术方法及球体直径大小密切相关。目前较多使用自体或异体巩膜包裹义眼台框内植入的方法,较少使用不需要巩膜包裹的带线HA义眼台。

    李鸿等[46]探讨了不同手术方式植入羟基磷灰石义眼台的效果及并发症,结果发现,自体巩膜包裹义眼台组和无巩膜包裹直接植入带线义眼台组无义眼台暴露,而异体巩膜包裹义眼台组暴露的发生率最高,从而得出羟基磷灰石义眼台是眼窝填充的理想材料,自体巩膜包裹义眼台和无巩膜包裹义眼台植入的手术简单,效果较好,并发症较少。

4.2 义眼材料

PMMA的特性已被广泛认同对人体安全无副作用,故被作为义眼材料的最佳选择。金晖博等[47]采用PMMA材料,根据患者的病史和眼部具体情况,10年内为1078例患者量体裁衣式订制和配戴义眼,将其整容效果进行总结分析,结果发现所有未经和已经摘除眼球的患者都能成功适用此种超薄型和厚的义眼,无一例排斥反应。由于PMMA义眼可有效保留多至7层的颜色层,所以配戴后效果与填充式义眼一样拥有丰富的立体感及逼真对称的颜色分布。实践证明PMMA义眼是目前最为理想的眼球外观修复方法之一。

PMMA材料在眼科临床应用广泛,作为因人而设计定制的义眼片,其在框内的直接配戴也有独到之处,为框内义眼的配戴提供了新的方法。高方等[48]探讨了PMMA义眼片在因眼外伤、眼肿瘤等原因导致的后天性眼球缺失美容中的应用,结果发现1155例应用PMMA材料制作的义眼,无排斥反应,在色泽度、透明度上能与健眼媲美,联合羟基磷灰石义眼台植入能达到仿真活动的效果。软性义眼的研制成功是现代高新技术的结晶,是传统义眼更新换代的产品,与配戴硬性义眼相比,更具独特的优点。

特别是对眼球萎缩,它能直接配戴,并具有舒适服帖、运动度好等特点。郑一仁等[49]以水凝胶(聚甲基丙烯酸B羟乙酯HEMA)为材料,制得水凝胶软性义眼。结果发现100例配戴软性义眼的患者感到基本满意,其中硬性义眼对照组中的10例在配戴软性义眼后感觉较硬性义眼更舒适,无下垂感及不良反应。对眼球萎缩留有角膜的患者,配戴1年期均未引起角膜大泡等刺激症状。软性义眼适用于植入各种义眼台和羟基磷灰石义眼台的患者。对于配戴已植入羟基磷灰石义眼台的患者,配戴薄型软性义眼有其独特优点,软性义眼直接吸附在该义眼台球结膜表面上,能减少摩擦,并能达到与义眼台的同步运动以及外观美容。经过20例临床实践,笔者认为,有的患者可以不做栓钉植入术而改为直接配戴薄型软性义眼。

对玻璃体切除视网膜脱离手术无效而呈眼球萎缩的患者,通常又难以配戴美容角膜接触镜,因此,可以直接配戴薄型的软性义眼,起到增强美观的效果。软性义眼亦有缺点,因系亲水性材料制成,干放后容易发硬、脆裂,日戴夜脱后必须存放在水中保养;软性义眼的使用期与硬性义眼相比也更短。近年来随着对磷酸钙生物陶瓷研究的深入[50],人们开始尝试制作和使用此种生物陶瓷人工眼球。

杨爱萍等[51]也通过湿法沉积工艺实验室合成了Ca/P物质的量比为1.67的 磷酸钙粉料,其物相纯正,结晶良好。通过发泡和传统陶瓷烧结工艺,制备出新型四孔穿线人工眼球。生物学检测显示所研制的磷酸钙生物活性陶瓷人工眼球无毒、无刺激性、无热原反应,生物相容性好,并具有生物活性,即新生结缔组织和毛细血管能长入并牢固附着在相互贯穿的微孔结构中,保证最终能带动人工眼球与正常眼同步转动。临床观察发现,术后配戴假眼片后患者眼球活动自如,外观满意。

5 人工泪道、泪液(Artificial lacrimal duct andtears)材料

    泪道阻塞引起的溢泪症是临床眼科中一种常见的泪道疾病,多因炎症、外伤、鼻腔疾病或者先天性泪道发育异常等引起。治疗泪道阻塞的方法很多,如反复冲洗泪道、泪道串线、泪道注入凝胶、机械探通、激光探通、插入人造泪管,甚至切开泪囊鼻腔直接进行手术等[52 -57]。人造泪道管普遍采用的是硅胶管。这种材料具有透明度好、富有弹性、物理化学性能稳定、植入人体无毒、刺激性小、无排斥反应等优点。泪道硅橡胶引流管插管是目前治疗 慢性泪囊炎最理想的方法[58]。

    硅橡胶引流管在泪道内留置时对周围组织无刺激及过敏反应。泪道硅橡胶引流管可以减少狭窄或阻塞处的肉芽生长;不刺激角膜,对眼组织无损伤;无皮肤瘢痕,外观保持良好,不影响正常的工作和学习,而且无需住院,费用较低,患者易接受[59]。人们一直将微细硅胶管应用于泪小管断裂的吻合手术中,疗效满意。程婷玉[60]对26例(31只眼)慢性泪囊炎患者在泪囊鼻腔吻合术中插入硅胶管,随访6~25.5个月,平均11.8个月,观察治疗效果,结果全部消除溢泪、溢脓症状,泪道冲洗通畅。

    故而将硅胶管应用于泪囊鼻腔吻合术,取得了良好的治疗效果。但是硅胶管不降解,当探通部位愈合后,需进行二次手术将硅胶管取出,取出过程的摩擦对初愈部位以及正常泪道内壁造成创伤,不仅带给患者痛苦,而且可能引起泪道再粘连或狭窄,影响疗效。现在研究最多的是可降解型人工泪道管。郑贵球等[61]针对硅胶泪管难降解的缺点研制了一种可生物降解的胶原-壳聚糖-聚乙烯醇负荷人工泪小管。胶原、壳聚糖和医用PVA溶液混合均匀后,不添加任何化学交联剂,不改变胶原和壳聚糖的生物学性能,通过简单的物理交联,形成弹性负荷凝胶柱,然后造孔、清洗、风干、脱模后即制得半透明状人工泪小管。

    制备的新型可降解人工泪小管具有良好的力学性能和吸水溶胀性,便于手术操作,可支撑泪道,利于泪液的流通,防止泪小管粘连,有望成为一种治疗泪道阻塞的新材料。壳聚糖于泪道激光术后注入泪道治疗慢性泪囊炎,国内尚未见报道,临床实践证实,这种治疗方法对于提高手术成功率、防止术后泪道粘膜粘连有很好的作用,是一种安全有效的方法,值得推广。苏颖等[62]探讨了壳聚糖在激光泪道成形术中的应用。采用NdBYAG泪道激光联合泪道内分别注入壳聚糖、0.85%生理盐水的方法,治疗慢性泪囊炎患者116例(136只眼),随访3~6个月,进行疗效观察。壳聚糖组6个月冲洗通畅率最高为95.6%,生理盐水组为64.1%。两组比较差异有非常显著的意义(P<0.005)。

    采用NdBYAG泪道激光联合泪道内注入壳聚糖是有效且成功率较高的治疗慢性泪囊炎的方法。人工泪液是模仿正常人体泪液,能对眼睛起到补充水分、湿润眼表面、产生粘液性吸水性溶液覆盖于眼表面,从而保护眼睛和改善病人症状的作用,可有效缓解和治疗干眼症[63]。目前人工泪液主要有以下几种:¹聚乙烯吡咯烷酮人工泪液可以与正常人角膜上皮细胞间联结紧密,可以防止水和各种离子的渗透。2%的聚乙烯吡咯烷酮人工泪液除了能润滑眼球外,更重要的是可以弥补由这种细胞间联结遭到破坏导致的角膜通透性的增加,恢复上皮屏障作用。

     研究发现,采用不加防腐剂的2%的聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗6周后,患者角膜上通透性可降低63%[64]。º壳聚糖是甲壳 素脱乙酰基的产物,具有良好的生物相容性和止血、消炎作用,尤其具有很强的抗菌能力。Felt等[65]发现用壳聚糖作为人工泪液,与常用的人工泪液作用时间相同,但粘滞性增加5倍。同时发现低分子量的壳聚糖对大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.375mg/mL,对葡萄球菌的最小抑菌浓为0.15mg/mL。

   因此,以壳聚糖作为泪液替代品,不仅可改善干眼症患者的症状,而且具有良好的抑菌功能。»美国爱尔康眼药厂生产的羟丙基甲基纤维素人工泪液,能够迅速而持久地缓解眼球干燥、过敏等症状,并能减轻眼部干燥引起的灼热、刺激感等不适应症状。¼日本参天制药株式会社生产的透明质酸钠(SH)人工泪液能促进结膜创伤的治愈,提供良好的保 水作用,增加泪液层的稳定性。常用的质量分数为0.1%和0.3%,SH带大量负电荷的阴离子,可吸附大量水分,润滑眼表。SH像泪液中黏性糖蛋白一样赋予泪液较高的黏度,停留眼内的时间长[66]。此外,SH还与纤维连接蛋白结合,通过后者的作用促进角膜上皮连接和伸展,从而进角膜上皮细胞的修复[67]。

    目前人工泪液在使用方面主要存在两大问题,一是人工泪液中缓冲剂的选择,二是人工泪液中含有防腐剂。这两大问题将是人工泪液今后研究的重点。

6 角膜接触镜(Contact lenses, CL)材料

作为接触镜片的材料必须满足以下条件:良好的光学特性,良好的生物相容性、湿润性、气体透过性、耐降解性和足够的机械性能。尽管材料的光学特性是最重要的,但是材料的湿润性和气体透过性对于维护角膜上的泪液膜和眼睛的健康是极其重要的[68]。PMMA CL具有折射率高、硬度合适、生物亲和性好等性质。但是,PMMA亲水性不佳,将导致眼翳长期闭合而引起佩戴者的不适。它的氧气通透性也较差,严重者还会引起并发症。如果有办法克服PMMA的上述缺陷,将可大大提高它的使用效能。

 在聚合物夹层中加入一种有机硅氧烷可以提高材料的透气性,但是由于硅氧烷固有的疏水特性使得材料的保湿性能降低。解决含硅聚合物表面疏水问题可利用辉光放电的办法来处理。经氧等离子对PMMA和聚硅氧烷的结合物处理后,它在表面的含碳量减少而含氧量增加,PMMA保湿性能提高[69]。现在单一的PMMA接触镜片已很少用,而透气性的硬性材料如硅氧烷甲基丙烯酸酯(SiMA)和氟多聚体材料研究得较多。SiMA有一个碳-碳重复的甲基丙烯酸酯骨架,硅氧烷仅存在于侧链。甲基丙烯酸酯能使这些材料透明、稳定,且具有良好的硬度。硅氧烷提高了材料的透氧性能,但它影响镜片的稳定性、耐用性与可润湿性。丙烯酸氟硅氧烷酯是由硅氧烷丙烯酸酯材料中加入氟单体生成的。

氟甲基丙烯酸酯类与MMA以及适宜的润湿剂、交联剂共聚,产生一系列新的结构稳定、生物相容性良好、Dk值为30~160的硬镜材料,与硅氧烷丙烯酸酯材料相比,丙烯酸氟硅氧烷酯的透氧性有了很大提高,其表面特性如可润湿性与抗沉淀性能也有了很大改善。碳氟化合物是由氟与少量的甲基丙烯酸甲酯和NVP共聚而成,其中的氟以聚全氟乙醚的形式存在,其浓度较丙烯酸氟硅氧烷中大10倍。氟多聚体能抗蛋白质与脂类沉淀,其透氧性能是现有透气性硬性接触镜材料中最高的,该类透气性硬性接触镜材料的透氧性高,沉淀少,很少有并发症[70]。聚氨酯(Polyurethane,PU)具有很好的生物相容性和血液相容性,优异的机械强度、耐挠屈性,且分子设计自由度大,因此作为生物医用材料很早就受到人们的重视[71]。 Gould等研究了用于接触眼睛的含有亲水性聚氨酯的聚氨酯-聚丙烯酸互穿网络水凝胶体系。Lai Y C等[72]用新戊二醇(NPG)、聚丙二醇与IPLI反应得到商品名为INP4H的预聚物,然后与亲水性单体经紫外光固化得到聚氨酯薄膜,在缓冲溶液中溶胀至衡重得到PU水凝胶。

 亲水性单体可以是甲基丙烯酸二羟乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GM)、三甲基硅氧烷-甲基丙烯酸丙氧基硅烷(TRIS)等。对不同亲水性单体制得的聚氨酯水凝胶进行氧渗透率、含水量评价,发现在INP4H-HE-MA水凝胶体系中,随亲水性单体NVP含量的增加,水含量增加,氧渗透率先减小后回升到初值。INP4H-HEMA-TRIS体系中随亲水性单体TRIS含量的增加,其氧渗透率增大。INP4H通过紫外光固化制得的PU水凝胶的水接触角都在30~40b,与用于制造接触眼睛的其他水凝胶相同,并表现出良好的抗蛋白质粘附性。采用硅氧烷材料制备的软性非亲水性角膜接触镜具有很高的透氧性,但不具有亲水性,配戴舒适度不高。

为了结合硅氧烷材料和水凝胶材料的优点,一些研究人员将含有甲基丙烯酸酯或者乙烯基团的聚甲基硅氧烷与亲水性单体共聚,制备出硅氧烷水凝胶。硅氧烷水凝胶可以形成具有不同含水量和透氧性能的一系列结构,其透氧性能随含水量的增加反而降低,这是因为硅氧烷水凝胶材料中存在透氧性能很高的聚合物相,以及透氧性能相对较低的水凝胶相。随着水合程度的提高,聚合物相对水凝胶透氧性能的影响下降[73]。Dhananjay S等[74]用2-甲基丙烯酸羟乙酯来修饰聚二甲基硅氧烷弹性体,通过红外检测和湿润角测量发现,2-甲基丙烯酸羟乙酯可以使硅氧烷弹性体保持长久的亲水表面。

  Williams等[75]采用O2、Ar、N2和NH34种气体对医用聚二甲基乙硅醚进行了低能等离子体处理。经过刻蚀处理后,改变了该弹性体的表面化学性能,提高了表面润湿性能。PHEMA是目前制造接触镜的主要材料。此外,聚甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯、聚甲基丙烯酸二缩三乙二醇酯、聚丙烯酸羟乙酯及其共聚物也属同类,都是具有发展前途的医用高分子材料。含亲水羟基PHEMA十分引人注目,PHE-MA与角膜接触时,有一定的透气性,是比较理想的软接触镜片材料[76,77]。

Vijayasekaran等[78]将PHEMA材料植入兔眼角膜板层,12周后对植入物中的活细胞进行半定量分析发现,活细胞较2周时明显增多,表明PHEMA为细胞的增殖提供了良好的环境。但是,目前含HEMA的水凝胶角膜接触镜材料的缺点是抗蛋白质和类脂物质沉积性能差,且PHEMA水凝胶材料的透氧性能不很理想,因此人们正设法在该聚合物中引入其他单体,借以改善其性能。

7 眼科药物载体(Ophthalmic drug carriers)

基于角膜接触镜的眼药缓释水凝胶材料主要包括PHE-MA水凝胶、硅氧烷水凝胶、分子印迹聚合物水凝胶、含离子配体的水凝胶。PHEMA除了可以作为角膜接触镜片、支架

材料外,还可以作为眼科药物载体[79]。Ging-Ho Hsiue等[80]研究指出,以PHEMA作为毛果芸香碱(Pilocarpine)药物载体可提高该药物的生物相容性,延长药物在眼部的停留时间。体外药物释放试验结果表明,毛果芸香碱可以从PHE-MA中持续释放24h。

    白兔眼内压力测试结果表明,眼内压力下降得非常明显并且药物作用时间超过了48h。由此可见PHEMA是一种很有前途的眼科药物载体。C.C.S.Karl-gard等[81]研究了含硅水凝胶角膜接触镜以及含有HEMA的水凝胶角膜接触镜对色甘酸钠等药物的吸收与释放性能,发现药物的吸收速度较快,并且药物的吸收与释放性能与水凝胶材料的离子化程度、含水量以及硅氧烷含量有关。为了 提高角膜接触镜的药物吸收能力,Siddarth Venkatesh等[82]采用分子印迹技术合成了具有特异识别功能的poly(AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-co-PEG200DMA)水凝胶材料,发现采用该材料制造的角膜接触镜对Ketotifen fumarate的吸收能力比对照材料高6倍,药物的持续释放时间最长可达5天。

    但分子印迹水凝胶存在技术路线复杂、不能消除药物的爆发式释放现象、药物的缓释动力学难以调控等缺点。日本研究人员Takao Sato等[83,84]提出合成高分子链上含有离子型配体的水凝胶材料,用于角膜接触镜缓释的眼用制剂。Takao Sato等还采用HEMA与MOEP以及MAm(甲基丙烯酰胺)共聚,合成了高分子链上含有磷酸酯基团的水凝胶材料,发现角膜接触镜对2-(1-萘甲基)-2-咪唑硝酸盐的缓释时间最长可到14h。

   这种方法的缺点是对于不同的药物需设计不同的配体,只适用于离子化的药物,并且泪液中的药物浓度不可能超过Na+或者Cl-的浓度。甲壳素及几丁糖均有很强的亲水性,可在酸性介质中膨胀形成胶体粘稠物质而阻止药物扩散及溶出,由此可制成缓释微球、缓释片等。同时几丁糖具有良好的成膜性,在酸性介质中缓慢释溶,可作为片剂、颗粒剂的包衣材料。

    Di Colo等[85]比较了壳聚糖氢氯化物(CH-HCl)对氧氟沙星释放的影响,发现含壳聚糖组药物在房水中的生物利用度是对照组的11倍,房水药物的峰浓度是对照组的4倍。Genta等[86]用乳化技术制成壳聚糖包裹的无环鸟苷滴眼液,用于兔眼后发现,壳聚糖可提高无环鸟苷眼部的生物利用度,延长给药时间间隔,并在用药期间未观察到任何刺激症状及不适。胶原蛋白作为眼球保护膜在眼科中被广泛研究和应用。胶原蛋白还可以作为眼睛给药的载体,使药物在结膜囊内逐渐释放,从而在短时间内使眼内药物达到较高浓度,并保持较长时间,减少药物的全身毒性,具有广阔的发展前景[87]。

    实验表明,妥布霉素、庆大霉素、万古霉素和其它一些抗生素的胶原蛋白保护膜,在角膜、泪液和眼房水中的药物浓度要高于通常的滴剂疗法的药物浓度。国内对角膜的上皮愈合和胶原膜释药方面的研究也很成功。随着该领域研究的深入,胶原蛋白在眼科疾病治疗中将发挥越来越重要的作用[88]。聚乳酸(PLA)是一种具有优良生物相容性和可生物降解的聚合物,是美国食品和药物管理局(FDA)认可的一类生物医用材料,它具有较好的机械强度、弹性模量和热成型性[89]。PLA在眼科中最主要的用途是作为眼科药物缓释系统(DDS)的载体。该DDS系统为治疗增生性玻璃体视网膜病变(PVR)提供了新的给药途径,可以抑制角膜移植术后的排斥,预防青光眼滤过术后瘢痕形成和白内障囊外摘出术后的后囊混浊,有效治疗术后炎症反应及细菌性眼内炎。Apel等[90]用聚乳酸作为载体,制成直径5mm、厚0.5mm的膜状CsA-DDS (环胞素A-药物缓释系统),并植入兔眼结膜下面。通过观察角膜移植片的存活时间、测定血清和眼组织内的药物浓度,发现CsA-DDS组角膜移植片的存活时间明显延长, 眼组织中CsA的最终浓度在结膜中最高,在房水、晶状体及血中均未检测出CsA,并未发现在植入部位组织有炎症、坏死及纤维增生等病理改变,植入一次可维持药效60天。谢 立信等[91]报告兔眼前房内植入CsA-DDS比结膜下植入更能明显提高并长期维持较高的房水CsA浓度,从而抑制高危角膜移植术后免疫排斥反应,且毒副作用小。

    随着研究的不断深入,生物医学与材料学的不断结合, PLA在眼科的应用诸如药物新剂型[92]、组织培养工程等方面的研究将越来越广泛和深入。除PLA及其共聚物在眼科用药系统中的应用广泛外,其它人工合成的生物降解材料在眼科中主要作为眼部给药缓释控释系统材料,如聚氰基丙烯酸烷基酯[93](Poly-alkyl-cyanoacrylates, PACA)、聚氰基丙烯酸丁酯(Polybutylcya-noacrylate, PBCA)、聚E-己酸内酯(PolyE-caprolactone,PECL)[94]为常用于眼科研究的纳米材料。

    目前为止,匹罗卡品相关的纳米载体包括甲基丙烯酸甲酯-乳酸共聚体、PBCA纳米颗粒、氰基丙烯酸纳米颗粒等,它们均可明显延长缩瞳和降低眼内压的时间。匹罗卡品吸附在纳米颗粒表面较结合在颗粒中表现出更加持久的缩瞳效应[95]。Kompella等[96]发现布地奈德(Budesonide)聚丙交酯纳米颗粒结膜下给药可在视网膜和其他眼内组织维持较高的药物水平,抑制血管内 皮生长因子表达。

8 结语

生物医学材料学在眼科领域上的应用为眼科学、眼科保健学、药学等学科的发展提供了丰富的物质基础,反过来这些学科又促进了材料学科的进一步发展,从而不断使新的或改良的眼科材料应用到眼科治疗与保健的领域中去。生物医用材料用于眼科领域,不同的用途有着不同的要求,如人工晶体要求折射率高、硬度适中,人工角膜要求透光度高、透气性好、细胞亲和性好等。

总的来说,对于理想的眼科材料,要求物理化学性质稳定、生物相容性好、无抗原性、无排斥反应、组织耐受性好、无刺激性、植入眼内无不舒适感,用于不同用途应具有各自适宜的特性等。近20年来,随着科学技术的革新和眼科学的飞速进展,人们对眼科材料的要求越来越高,需要更好的功能性眼科生物材料应用到眼科的各个领域当中。但目前还有相当一部分的眼科材料仍未达到理想化,故寻找新技术与新方法,不断改良现有的眼科材料或是制备新型的功能性眼科材料是当今生物材料研究领域的热点之一。