姜黄素的药理作用及其在眼科的应用研究进展

    【摘要】姜黄素是从姜黄中提取的活性单体成分，具有抗纤维化、抗肿瘤、抗炎症及抗微生物等多种药理作用，且无明显毒副作用。目前，姜黄素在眼科的应用也取得了一定的进展，包括抑制翼状胬肉成纤维细胞增生，抑制角膜和视网膜新生血管生成，抑制晶状体上皮细胞增殖，抑制视网膜色素上皮细胞增殖，预防白内障及防治增殖性玻璃体视网膜病变等。

    【关键词】姜黄素；药理活性；眼科

    中图分类号：R774．1 文献标识码：A文章编号：1002-4379(2008)06—0360—03

    姜黄(curcuma longa)为姜科姜黄属植物．其根茎人药，盛产于中国、日本、美国、澳大利亚和非洲等地。祖国医学认为姜黄具有破气行血、通经止痛之功效。现代医学研究表明。姜黄的主要有效成分姜黄索(curcumin)具有抗纤维化、抗肿瘤、抗突变、抗炎症、抗微生物、抗氧化、降血脂和抗动脉粥样硬化等诸多药理作用。本文就姜黄索及其在眼科的应用研究进展综述如下。

l姜黄素的一般特性

    姜黄素是从姜黄的根茎中提取的一种黄色略带酸性的酚类物质，是姜黄发挥药理作用的主要成分。其分子式为C：。H扣6，分子量368．38。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、碱液、醋酸、氯仿、二甲基亚枫等溶剂，微溶于苯和乙醚。难溶于水。姜黄素对热稳定，但在光照和碱性溶液中不稳定。

2姜黄素的药理作用

2．1抗纤维化作用

2．1．1抗肺纤维化：在博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型中，连续lOd给予口服姜黄素300mg(ks·d)，可明显抑制支气管肺泡灌洗液中的细胞总数、总蛋白量、血管紧张素转换酶含量及碱性磷酸酶活性，抑制肿瘤坏死因子c,(TNF—ct)释放以及超氧阴离子和一氧化氮(NO)的产生，减少肺组织总羟脯氨酸的含量，而且体外还可抑制博来霉素诱导的肺泡巨噬细胞TNF—a，超氧阴离子和NO的产生…。另外姜黄素可降低IIl、IV型胶原、层粘连蛋白及透明质酸等细胞外基质的含量而减轻肺组织纤维性增生[21。

2．1．2 抗肝纤维化：在四氯化碳诱导的肝纤维化损害大鼠中．姜黄素可减少肝脏胶原沉积、平滑肌o／一肌动蛋白陋一SMA)阳性染色面积以及I型胶原mRNA的表达；在体外姜黄素可减少星形细胞DNA的合成，下调d—SMA、I型胶原蛋白及仅。链mRNA的表达嘲。

2．1．3抗肾纤维化：在糖尿病大鼠模型中发现姜黄素具有抗肾纤维化的作用，可能与其抑制转化生长因子崩(TGF--fl。)和结缔组织牛长冈子(CTGI一)在肾组织中的表达从而影响肾成纤维细胞分泌细胞外基质有关[4J。

2．2抗肿瘤作用

2．2．1抗肿瘤细胞增殖作用：姜黄素能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。包括乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、黑色素瘤以及前列腺癌等。姜黄素抑制细胞增殖的作用主要是通过影响细胞周期，也可通过抑制鸟氨酸脱羧酶。此外，姜黄素也町通过调节多种细胞信号途径影响细胞增殖，包括调节转录因子(NF-KB、AP_1)、丝裂原活化的蛋白激酶、生长因子受体激酶和环氧合酶等∞】。

2．2．2诱导细胞凋f作用：姜黄素可诱导多种细胞的凋亡。在大多数细胞，姜黄素可序列诱导caspase一8活化，裂解BH3结构域凋亡诱导蛋白抗体，导致线粒体膜电位丧失，转运孔开放，释放细胞色素C，活化caspase一9和caspase一3，裂解多聚腺苷核糖聚合酶和caspase活化的脱氧核糖核酸酶抑制剂，最终导致DNA断裂，凋广形成fg--t伽。姜黄素诱导细胞凋亡的另一个町能机制是下调抗凋亡蛋白(bcl一2，bcl—xl，C—myc，野生型p53)水平．上调凋亡蛋白(Fas)水平【lⅢ】。

2．2．3抗肿瘤细胞迁移作用：尿激酶(u—PA)是一种丝氨酸蛋白水解酶，由肿瘤细胞或其它细胞分泌，活性u—PA可以通过对纤溶酶的激活而降解胞外基质和基底膜，从ff|i促进肿瘤细胞的侵袭和转移。纤维连接蛋白(FN)是细胞外基质中的大分子糖蛋白。与细胞膜上的整合素受体结合，促进细胞的粘附和迁移。TGF--芦，可以刺激小鼠角质细胞的迁移、侵袭及尿激酶的释放和表达．姜黄索不仅可以阻断TGF--芦，诱导尿激酶的释放、抑制TGF-fl，诱导的FN的合成，还可以减少TGF-芦，刺激的细胞的迁移和浸润{14】。

2．3抗炎症作用

    姜黄素对急性、哑急性及慢性炎症均有较强的抑制作用。其机制为下调炎性介质(前列腺素，白三烯)及炎症性细胞因子(IL-l、IL一2、lL-6、IL一8、TNF—d)的表达。抗炎效果同非甾体类抗炎药及糖皮质激素相近。且安全性高，毒副作用小[1“7J。

2．4抗微生物作用

    姜黄素结构巾两个酚基、一个活性亚甲基是连接牛物分子的潜在靶点．核苷、氨基酸等牛物分子口J通过易化扩散迅速进入生物体细胞内．对其产生抑制作用。姜黄素不仅对细菌具有强烈抑制作用．而且对疱疹病毒、HIV、真菌共至寄生虫(阿米巴原虫、线虫)也有较强的抑制作用[ISq9)。

2．5毒副作用

    中国药典及国内外研究均称姜黄无毒、无害、无副作用。姜黄素小鼠灌胃LD50>29／kg．大鼠L1服姜黄素剂最高达59／ks时，没有发现任何明显中毒反应。采用染色体畸变试验和微核试验研究证明口服姜黄根粉对小鼠骨健细胞无任何明显的作用。姜黄素对白细胞计数和分类影响小大。研究还发现姜黄素经胃管给药．对大鼠的致溃疡指数仪为保泰松的1，3。在治疗癌症方面国内外进行r大量的临床试验。被公认治癌疗效好。无毒副作用。价格低廉。美国国立肿瘤所已把姜黄素列为第=三代癌化学预防药，已于2000年列入美国药典，已有成药面市。姜黄素还是国内外食品行业允许使用的七大天然色素之一．是联合国粮农组织专家委员会和世界卫生组织批准使用的优质食品添加剂“9-20}。

2．6药代动力学

    大鼠口服单剂量精制姜黄素．60％一65％经胃肠道吸收，5天内有40％的原药从粪便中排泄．3天后血浓度达到峰值。尿中未检测到游离姜黄素。但检测到葡萄糖醛酸和硫酸酯，大约30％一80％的标记姜黄索从粘膜处消失．表明姜黄素经肝肠循环吸收过程中发生了转化㈨。

3姜黄素在眼科的应用

    由上可见．姜黄素药理作用广泛并且无明显毒副作用，在l临床多学科有广泛的研究和应用．下面将其在眼科的应用研究作一综述。

3．1抑制翼状胬肉

    姜黄素可显著抑制体外培养的人翼状胬肉成纤维细胞增生。使细胞周期停滞于GdG。期，并诱导其凋亡，作用旱时间和剂量依赖性㈤。

3．2抑制新生血管生成

    Arbiser等发现碱性成纤维生长因子(b—FGF)．-I以诱导小鼠角膜新生血管生成。b—FGF的这种促生成作用可以被姜黄素所抑制㈣。Mrudula等研究发现姜黄素可以抑制糖尿病大鼠视网膜血管内皮生长因子(VEGF)的表达，表明姜黄素町以抑制新生血管生成脚】。

3．3预防白内障和抑制品状体上皮细胞增殖

    姜黄素能防止半乳糖、萘及4-HNE诱导的大鼠白内障形成啪】。另外，姜黄素还可以降低牛眼晶状体上皮细胞(LEC)增殖细胞核抗原的表达，从而有效抑制LEC的增殖，并且可通过细胞核及细胞质两种途径诱导LEC凋亡㈤，可能达到防治后发性自内障的目的。

3．4抑制视网膜色素卜皮细胞增殖

    姜黄素町以明显抑制体外培养的人胚胎视网膜色素上皮细胞(hfRPE)，将其细胞，皓j期阻滞在G／M期㈣。对糖化人血清白蛋白诱导hRPE分泌IL一8和单核细胞趋化蛋白l(MCP-1)也有显著抑制作用㈣。姜黄素的这种药理作用对于药物防治增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)研究将有莫大的帮助。

4展望

姜黄素药源广泛，价格低廉，药理作用广泛而且无明显毒副作用．在临床多学科已有大最的研究和应用，它抗纤维化、抗增殖和诱导凋产的作用使其极其有望成为防治眼科一些增殖性疾病f如PVR、后发性白内障等)的优良天然药物，这也将为其进一步扩大在临床的应用范围填写浓重的一笔。