【摘要】雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制药物。临床试验显示，它具有疗效好、低毒、无肾毒性的特点。随着研究的深人，雷帕霉素在眼科领域的研究和应用越来越广泛：(1)RAPA能有效延长角膜植片的存活时间，抑制角膜移植术后免疫排斥反应的发生及角膜新生血管形成。(2)RAPA不仅能有效阻止人品状体细胞的细胞周期进程，更在诱导其凋亡的过程中起了促进的作，而且能抑制品状体上皮细胞的迁移现象，从而达到治疗后发性白内障的目的。(3)RAPA抑制成纤维细胞增生，并且诱导成纤维细胞的凋亡，从而提供了一种安全有效的治疗方法防止青光眼手术后抗瘢痕形成。(4)RAPA对于葡萄膜炎、增生性玻璃体视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等眼科疾病也有不同的疗效。文中就近5年来国内外应用雷帕霉素治疗眼科疾病的基础研究和临床应用等方面的进展作一综述。

【关键词】雷帕霉素；眼科；药物治疗；安全陛

    雷帕霉素(Rapamycin，RAPA，RPM)，又名Siroli—mus，属大环内酯类抗生素，与FK506的结构相似，是一种新型大环内酯类免疫抑制药物。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。起初雷帕霉素被研究作为低毒性的抗真菌药物，1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，从1989年开始RAPA用于器官移植。至今已有20余年的历史，目前雷帕已广泛应用于器官移植。是一种疗效好、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂。1994年Brown等证实RAPA的特异性结合蛋白为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。roTOR是一种非典型的丝氨酸与苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞新陈代谢、细胞的生长增殖等多个方面起到中心枢纽作用1。在心血管领域，基于雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(mTOR)对血管平滑肌细胞的增殖和迁移的促进作

用，利用其抑制剂雷帕霉素研发的药物涂层支架治疗冠状动脉再狭窄取得了显著的临床效果。

    在眼科领域，RAPA也早已用于角膜移植及抗新生血管的形成等。随着研究的进一步深入，RAPA对眼病的治疗越来越受到国内外眼科医生的关注。

在角膜疾病中的应用

    1．在角膜移植中的应用：免疫排斥反应是引起高位角膜移植失败的主要原因。当排斥反应发生时，蛋白激酶B(PKB)被活化，PKB直接刺激roTOR从而促进T细胞及其他细胞的增生。RAPA通过抑制mTOR阻止G1期细胞分化和促进肿瘤细胞的凋亡，使细胞有G1期至S期的进程终止。Shi等2研究报道，应用不同浓度(10．7 ng／mL，12．0 ng／mL，9．2 ng／mL和7．0 ng／mL)RAPA能有效延长兔角膜植片的存活时间，抑制角膜移植术后免疫排斥反应的发生及角膜新生血管形成。此外，Wang等3报道，在角膜移植前，用RAPA预处理14天能提高CD4+CD25+F0xp3+Treg细胞的比率。这种细胞能抑制角膜排斥反应。

    2．在角膜新生血管中的应用：目前已经确定，VEGF是形成角膜新生血管最主要的血管形成因子。孙慧敏等4报道用0．5％雷帕霉素纳米粒滴眼液应用于兔角膜移植，角膜植片的存活时间较其他实验组明显延长(P．01)。VEGF通过与受体结合特异性作用于血管内皮细胞，增加血管的通透性并促进内皮细胞增生。但RAPA通过减低VEGF从而抑制

角膜新生血管的机制尚未完全明确。钟彦彦等5研究显示：10 g／LRAPA能抑制大鼠角膜新生血管生长，可能通过减低VEGF的表达分泌及抑制炎性细胞的分化浸润从而抑制角膜新生血管的增生，但随时间延长，新生血管亦增加，表明角膜缝线诱生角膜新生血管机制及其复杂，RAPA未能阻断角膜新生血管生长的全部途径，只是部分的抑制了角膜新生血管。RAPA可能是抑制转化因子HIF—lalpha从而使VEGF的表达减弱6 。

在后发性白内障中的应用

后发性白内障的发病机制有三方面，分别是残留的晶状体上皮细胞增殖、迁移及上皮一间质转化(EMT)7。Hongling等8研究表明，0．Ing／ml RAPA作用48 h、72 h以及1 ng／ml、10 ng／ml RAPA作用24 h、48 h、72 h的实验组均能显著抑制兔晶状体上皮细胞的增殖、b—FGF诱导的迁移现象以及纤连蛋白的形成。此外，Ziyi等9报道，20 ng／ml、40 ng／ml、60ng／ml、80 ng／ml RAPA作用于人晶状体上皮细胞24h、48 h、70 h后均能抑制Bcl一2，同时增强Bax的表达，表明RAPA不仅阻止了人晶状体细胞的周期进程，并在诱导其凋亡的过程中起到了促进的作用。

在青光眼中的应用

    青光眼是常见的致盲性眼病，小梁切除术是其主要的治疗手段。但是，该术式常由于术后滤过口瘢痕化儿导致手术失败。赵杰等10们研究表明，10 ng／ml到160 ng／ml RAPA具有抑制人Tenon囊成纤维细胞增殖的效果(P<0．05)，且随浓度增加抑制作用增强，并将细胞抑制在G1期的限制点内，但在40～160 ng／ml之间，虽然随RAPA浓度增加，细胞抑制率未见进一步增强。Zhi—chao等11。在其实验中也发现RAPA(30 ng／m1)能降低炎细胞的活性，抑制成纤维细胞增生，并且诱导成纤维细胞的凋亡，从而对于青光眼手术后抗瘢痕提供了一种安全有效治疗方法。

在葡萄膜炎中的应用

    RAPA是一种强效免疫抑制剂，可用于多种自身免疫性疾病的治疗。对自身免疫性葡萄膜炎的治疗作用，是目前眼科领域的研究热点之一。研究表明，RAPA(血液浓度为25 ng／m1)应用于治疗大多数非传染性葡萄膜炎患者，疗效是十分显著的，它能减少皮质类固醇紫癜的剂量。但还需要进一步研究其单独使用或者联合其他少量类同醇的长期有效性和安全性12。

在视网膜疾病中的应用

    增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是导致视网膜脱离复位手术失败的主要原因，也是外伤致盲的原因之一。而视网膜色素上皮(RPE)细胞的异常增生被认为是PVR产生的重要促进因素13。有研究报道，激活的mTOR信号通路可能是促进增生性玻璃

体视网膜病变形成的重要因素之一14。Zhou等15的研究显示，应用mTOR特异的siRNA的基因疗法可以使兔PVR变薄。此外，P23H与RPE细胞的自体吞噬相关，而RAPA可以诱导减少P23H的视蛋白，有效清除视网膜变性相关的错误折叠蛋白，从而达到治疗效果16。RAPA可能是一种新的防止人PVR的治疗方法。侯敏等17研究也表明RAPA(10～320 nmol／L，作用12 h、24 h、48 h)以浓度和时间依赖的方式抑制体外培养的人RPE细胞增生并诱导其凋亡。另外，有研究表明浓度为3．33 mg／kg RAPA也可联合化疗药物或者其他辅助药物治疗视网膜母细胞瘤18。

在黄斑病变中的应用

    有研究表明，RPE细胞退化是老年性黄斑变性的一个核心标志，而5’一AMP激活蛋白激酶一mTOR轴(AMPK—mTOR axis)调节RPE细胞的自体吞噬和外染色体。对于防止RPE细胞变性和老年性黄斑变性，这条轴可能是一条很有前景的研究19。Dugel等20临床试验证实了RAPA对糖尿病黄斑水肿的疗效。

F1APA眼用制剂及在眼内的安全性

    RAPA属于脂溶性药物，溶解性差，治疗窗口窄，故而研究人员将RAPA制成眼膏制剂，研究其在眼用药后房水中的分布特征，研究表明载药率为5．14％的RAPA眼膏在兔眼放水中有良好穿透性和有效地治疗浓度21。在另一篇文献中也报道，RAPA理论载药率和实际载药率为：5．14％(2．571±0．623)％。在眼膏基质中能完全溶解分布，实验制得RAPA眼膏质地均一，性质稳定，使用安全，无刺激性，对眼表结构无损伤旧22。郑建灵争23报道，0．04％眼用RAPA壳聚糖包覆脂质体一原位凝胶具有良好的生物安全性。

    RAPA的不良反应呈剂量依赖性并且是可逆的。Manzano等24研究报道，在兔眼中注射RAPA浓度为0．1 ml；20 mg；50 rag；200 mg和1000 mg，均无视网膜毒性。刘焰等25在Lewis鼠注射200 txg／kg及以下剂量的RAPA不会引起眼部组织结构及视网膜功能的异常。

    结语：RAPA是一种高效、低毒、无肾毒性和神经毒性的新型免疫抑制剂，随着研究的不断深入和细化，RAPA对眼科领域的各种疾病有不同的治疗作用也越来越受到人们的关注和认可。目前有报道，RAPA联合环孢霉素A在治疗高位角膜抑制排斥反应中更具有优势26。我们期待RAPA能在眼科领域发挥更大更好地治疗作用。