【摘要】目的通过大样本的前瞻性临床研究，了解北京地区儿科重症监护病房(PICU)脓毒症的患病率、病死率、病因和疾病负担以及预后相关危险因素等。方法2008年11月1日至2009年12月31日，选取北京地区2家儿童医院的PICU进行调查。对PICU收治的年龄在29 d至18周岁的患儿进行评估，将d,JL危重病例评分(PCIS)≤90分或符合美国PICU人院指南的患儿作为PICU危重病例；在危重病例中，按照脓毒症诊断标准筛选出全部脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患儿，收集资料，使用SPSS软件进行数据比较。结果2家医院PICU 14个月共收治患儿1531例，其中危重病例1250例。脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患儿共486例，死亡55例，PICU内总患病率为38．9％(486／1250)，病死率为11．3％(55／486)；其中脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的患病率分别为25．5％(319／1250)，10．3％(129／1250)，3．0％(38／1250)，病死率分别为2．2％(7／319)，23．3％(30／129)，47．4％(18／38)。小于3岁的幼儿占脓毒症患儿总数的75．5％(367／486)。以肺炎为主(63．6％，309／486)的呼吸系统疾病是脓毒症最常见感染性原发病(71．8％，349／486)。细菌所致的感染占脓毒症有明确病原学患儿的64．1％，其中G+菌和G一菌感染分别占46．1％和53．9％。PCIS评分分值与脓毒症严重程度呈负相关关系(r=一0．583，P<0．叭)。脓毒症死亡危险因素为评分PCIS分值明显降低和需要使用机械通气支持治疗。PICU中严重脓毒症和脓毒性休克患儿人均住院费用分别是危重患儿的2．3倍和1．3倍。结论脓毒症是PICU患病率高的常见病；严重脓毒症／脓毒性休克患儿的病死率高，治疗费用高；小于3岁的婴幼儿易患病；肺炎等急性呼吸道疾病为主要感染性原发病、病原以细菌感染为主，其次为病毒感染；PCIS分值明显降低及需要使用机械通气支持治疗是发生死亡的独立危险因素。

    【关键词】儿科重症监护病房 脓毒症 病死率 儿童 临床研究

    脓毒症(Sepsis)是机体受到病原微生物感染而引发的全身性炎症反应综合征(SIRS)，进一步发展可导致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)，是儿科重症监护病房(PICU)中危重患儿死亡的常见原因之一。自儿科脓毒症诊疗标准颁布以来，国际儿科关于脓毒症多中心，前瞻性研究很少。1引，我国也缺少d,JL脓毒症的前瞻性，多中心的临床研究资料。因此，本研究通过对北京市2家三级甲等儿童医院PICU脓毒症患儿的调查，初步了解儿童脓毒症的临床特点，并探讨影响脓毒症预后的相关危险因素。

                     对象与方法

一、病例来源

    2008年11月1日至2009年12月31日，选取北京地区具有完备儿科重症监护病房(PICU)建制的2家市级三级甲等儿童医院进行调查。

二、研究方法

    1．病例纳入标准：应用小儿危重评分(PCIS)¨o对PICU收治的年龄在29 d～18周岁患儿进行评分。凡评分≤90分者，视为危重病例；同时参照美国PICU人出院指南M J，将评分>90分但符合美国PICU人出院指南者亦纳入危重病例，两者合计作为同期脓毒症在PICU患病率及病死率的计算基数。

    2．收集临床资料：采用描述性流行病学调查方法，对全部病例进行个案前瞻性资料收集。每天为PICU新收治患儿做出评估，按照标准筛选出危重患儿及脓毒症患儿，24 h内填写统一的脓毒症调查表。

    3．脓毒症诊断：按照2005年国际儿科脓毒症联席会议制订并发表的d,JL脓毒症及严重脓毒症标准进行诊断。5J，脓毒性休克标准采用中华医学会儿科分会急救学组和急诊分会儿科学组2006年颁布的“儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案”进行诊断∞1。

    4．剔除标准：①年龄<29 d和>18岁；@PCIS评分>90分或不符合美国PICU入出院指南的患儿；③因外科手术后机体内环境不稳定或全麻后延迟拔管等原因转入PICU，停留时间小于24 h的患儿；④患有遗传代谢性疾病患儿。

    5．统计学分析：使用SPSS 17．0软件进行统计学分析。计量数据均先进行正态分布检验，其中正态分布数据以均数±标准差(x±s)表示，采用Student 7S t检验比较组问差异；偏态分布数据以中位数(median)、百分位数(percentile)表示，使用Mann—Whitney检验比较组间差异。计数资料以率和构成比表示，组问比较采用独立样本Chi．square检验。对经单因素分析有意义的死亡危险因素采用Binary—Logistic回归分析，同时采用Hosmer—Lemeshow法来检验模型预测的不良预后频数与观察值间差异，P>0．05为两者差异无统计学意义，模型拟合度佳；采用受试者曲线(ROC)评价模型的预测效能o 7I。P<0．05为差异有统计学意义，P<0．01为差异有显著统计学意义。

                         结果

一、危重患儿收治情况

    北京地区2家儿童医院的PICU 14个月共收治患儿1531例，符合PCIS≤90分者823例，评分>90分，符合美国PICU人院标准病例427例，两者合计危重患儿1250例，占PICU总收治患儿的81．7％、(1250／1531)，其中内科疾病1150例(92．0％)，外科疾病100例(8．0％)。危重患儿院内死亡88例，放弃治疗后72 h内死亡46例，总病死率为10．7％(134／1250)。

二、脓毒症患儿情况

    1．PICU患病率和病死率情况：1250例危重症病例中，共发生脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克486例，总患病率为38．9％(486／1250)，其中脓毒症319例，占65．6％(319／486)，严重脓毒症129例，占26．5％(129／486)，脓毒性休克38例，占7．8％(38／486)，患病率分别为25．5％(319／1250)、10．3％(129／1250)和3．0％(38／1250)。严重脓毒症和脓毒性休克患儿总计167例，两者合计患病率为13．4％(167／1250)。486例中男性293例占60．3％，女性193例占39．7％，各组病例均男多于女。全部脓毒症患儿共死亡55例(放弃治疗后72 h内死亡者计人死亡病例总数)，总病死率为11．3％(55／486)，男性为9．9％，女性为13．5％，差异无统计学意义(x2=1．479，P>0．05)；随着病情的加重，病死率逐渐上升，分别为2．2％、23．3％和47．4％，差异有显著统计学意义(x2=94．005，P<0．001)。严重脓毒症和脓毒性休克患儿共死亡48例，合计病死率为28．7％(48／167)，均显著高于脓毒症组(x2=53．776和106．400，P均<0．01)(表l，2)。167例严重脓毒症和脓毒性休克患儿中，放弃治疗、自动出院54例，自动出院率32．3％，主要原因包括原发病难以控制(占44．4％)、经济因素(占40．7％)、其他(占14．9％)。486例脓毒症患儿的平均PCIS为(87．6±9．5)分，三组比较差异有统计学意义(F=112．431，P<0．001)；随着病情加重，PCIS逐渐下降，分值水平与疾病严重程度呈显著负相关关系(Spearman相关系数r=一0．583，P<0．01)(表1)。

    2．患儿年龄分布：全部脓毒症患儿年龄为正偏态分布，中位年龄为1．05岁，25％及75％(即四分位距)为0．35～3．0岁；年龄分布以≤3岁最多，共367例，占75．5％(367／486)，各年龄组分布存在显著差(x2=210．642，P=0．000)；死亡患儿中位年龄为0．89岁(四分位距0．3～2．9岁)，各年龄组病死率无显著差异性(x2=0．289，P>0．05)(表3)。

    3．起病时间：脓毒症诊断距感染性原发病起病的中位时间为6．0 d，其第25百分位和第75百分位分别为3．0 d和10．5 d；脓毒症诊断距入PICU表2 486例脓毒症患儿不同组别放弃治疗和死亡情况年龄组(岁)总例数构成比(％)死亡例数及率(％)的中位时问为1．0 d，其第25％、75％分别为0．6d和1．0 d；人PICU 24 h内诊断脓毒症者435例，占脓毒症总数的89．5％(435／486)。

    4．脓毒症感染性原发病构成：486例脓毒症中，呼吸系统疾病占感染原发病的71．8％，其中尤以肺炎最多见，占总数的63．6％(309／486)。由呼吸道感染所致的脓毒症显著多于其他系统疾病(表4)。

    5．病原学：486例脓毒症患儿，共做病原学检测者407例，检测率为83．7％，其中有明确病原学结果患儿为337例，检出率为82．8％。337例病原学结果中，单纯细菌感染者168例(49．9％，168／337)，合并细菌感染者48例(14．2％，48／337)，合计发生细菌感染者216例，占64．1％(216／337)。单纯病毒感染者57例(13．1％，44／337)，合并病毒感染者58例，合计发生病毒感染者115例，占34．1％(115／337)。其他病原感染者39例(其中1例为支原体+衣原体混合感染)，占23．1％(39／337)。脓毒症病原学中，细菌感染显著多于其他病原感染(x2=287．516，P=0．000)。有明确阳性病原学结果的337例脓毒症患儿中，单纯感染者263(168+57+38)，占78．0％(263／337)，混合感染74例，占22．0％(74／337)，其中二重混合感染50例(67．6％，50／74)，三重混合感染18例(24．3％，18／74)，三重以上混合感染6例(8．1％．6／74)。

 

 

    251份标本(包括外周和中央静脉血、动静脉留置导管、气道深部分泌物、中段尿、脑脊液、脓液、胸腹腔引流液、骨髓等)共培养细菌280株，其中G+菌129株(46．1％)，以肺炎链球菌(27．9％)、金黄色葡萄球菌(24．0％)、表皮葡萄球菌(10．9％)为常见；G一菌151株(53．9％)，以肺炎克雷伯菌(30．5％)、大肠埃希菌(28．5％)、铜绿假单胞菌(6．6％)为常见(表5)。病毒感染方面，115例患儿共检出病毒139株，以EB病毒(15．1％，21／139)、埃可病毒(1 1．5％，16／139)、呼吸道合胞病毒(10．8％，15／139)、柯萨奇病毒(10．1％，14／139)、轮状病毒(10．8％，15／139)、巨细胞病毒(10．1％，14／139)常见。

    29份标本(包括外周和中央静脉血、气道深部分泌物)共培养侵袭性真菌29株，占有明确病原学结果患儿的8．6％(29／337)，其中白色念珠菌感染27例(93．1％)，曲霉菌感染2例(6．9％)。8株为单纯感染(27．6％)，21株为混合感染(72．4％)。

    6．呼吸功能障碍：全组486例脓毒症患儿共发生急性肺损伤(ALI)26例(5．3％)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)59例(12．1％)，两者共85例(17．5％)，死亡组发生率均显著高于存活组，x2检验P均<0．01(表6)。

7．脓毒症死亡相关危险因素：脓毒症存活(431例)和死亡(55例)患儿人院24 h内的观察指标经单因素变量分析筛选后(表7，8)，将有显著差异的指标进行多因素Logistic回归分析，筛选出脓毒症患儿发生死亡的二项独立危险因素(存活组VS．死亡组)：PCIS分值明显降低[(89．3±8．2)分傩(75．1±8．3)分]、需要使用机械通气支持治疗(用／未用机械通气例数：129／302 VS．40／15)(表9)。

    Hosmer—Lemeshow拟合优度检验结果显示，模型预测的脓毒症死亡与观察组差异无统计学意义(x2=1．552，P=0．460)，显示模型拟合度好；PCIS分值和使用机械通气二个变量的ROC下面积分别为0．819和0．732(95％可信区间分别为0．761—0．878、0．661～0．802)，预测效果较好。

8．疾病经济负担：严重脓毒症患儿住院时间、住PICU时间均明显长于危重患儿、脓毒症和脓毒性休克患儿(P值均<0．01)，(表10)。

住院费用，严重脓毒症和脓毒性休克患儿的人均住院费用分别是危重患儿的2．3倍和1．3倍，人均日住院费用分别是危重患儿的1．5倍和1．4倍；严重脓毒症的人均住院费用是脓毒性休克患儿1．7倍(表10)。

                  讨论

    一、PICU内脓毒症患病率和病死率情况两家儿童医院PICU内的脓毒症、严重脓毒症

和脓毒症休克的患病率分别为25．5％，10．3％，3．0％。严重脓毒症的患病率与国内单中心调查结果较为一致¨o，高于Leclerc(3．0％)和Wolfler(1．6％)的报道‘1引，脓毒症休克患病率与Leclerc(3．0％)和Wolfler(2．1％)接近。考虑可能与研究纳入的人群范围不同、两家PICU较多收治由外院转来的病情偏重的危重患儿有关。

    本研究中，PICU内严重脓毒症、脓毒性休克的PICU病死率分别为23．3％，47．4％，与国内的调查结果较为一致¨o(30．8％)。与国际比较，低于1997年法国／加拿大调查(35％和67％)，和2005年意大利调查结果接近(17．7％和50．8％)I 21考虑除与纳入研究人群、病情程度有关外，还可能与患儿的家庭经济状况相关。本研究中，32．3％的严重脓毒症和脓毒性休克患儿自动出院，其中40．7％是因家庭经济困难的原因而放弃治疗。

    二、脓毒症年龄特点

    本研究显示，PICU中75．5％的脓毒症患儿为小于3岁的幼儿，随着年龄的增长，患病比例逐渐下降，6岁以上儿童发病只占0～18岁儿童的13．8％，显示PICU中年龄小的患儿易患脓毒症。在按年龄死亡分组上，29～364 d脓毒症患儿236例，死亡28例，病死率为11．9％，与美国同年龄组患儿死亡率(13．5％)基本一致。9。。各年龄组患儿的死亡率无显著差异。

    三、脓毒症感染性原发病构成

    本研究中，脓毒症感染性疾病的来源主要有呼吸、神经、消化、泌尿系统等。呼吸系统感染所占的比例最大(71．8％)，神经系统感染次之(9．5％)，然后依次为消化、血液、泌尿等。其中，脓毒症最常见的感染性原发病为肺炎(63．6％)，该比例高于国内外成人报道(18．6％～22．6％)及美国儿童报道(19．0％)一。11|，提示国内外儿童及成人与儿童感染性原发病的疾病谱存在较大差异，分析原因可能与儿童呼吸道解剖特点及自身免疫功能有关。儿童特别是3岁以下婴幼儿，鼻腔小、纤毛运动差、肺脏血多气少、气体交换面积小，且处于生理性免疫功能低下状态，适应能力较差，容易患呼吸道感染性疾病，并较易发展加重成肺炎；此外，还可能与空气环境污染有关，空气质量不断下降也是呼吸道疾病发病率较高且不能得到很好控制的重要原因。

    四、脓毒症病原学感染特征

    本研究中，216例脓毒症患儿有单纯细菌或合并细菌的感染，显著高于其他病原，提示细菌感染是导致脓毒症的最主要病原。因此，在临床治疗脓毒症时，取标本进行适当培养检测后，尽早开始使用抗生素是必要的。

    在细菌感染种类的构成上，G+菌感染占46．1％，G一菌感染占53．9％。G+菌感染以葡萄球菌的感染最多见(41．1％)，主要为金黄色葡萄球菌感染(24．O％)，其次为肺炎链球菌的感染(27．9％)；G一菌感染以肺炎克雷伯杆菌多见(30．5％)，其次为大肠埃希菌(28．5％)、铜绿假单胞菌(6．6％)。20世纪80年代以来，革兰阳性菌感染发生率逐渐回升并仍有升高趋势，其中金黄色葡萄球菌发病率位居首位。美国儿童脓毒症的病原菌以葡萄球菌感染最多见(17．5％)，其次是肺炎链球菌和铜绿假单胞菌旧J。本研究结果中细菌感染的种类与构成，与国内外报道一致。

    本研究中，真菌感染略低于国外报道(8．6％VS．13．3％)一J，考虑与PICU收治的脓毒症患儿少有肿瘤和免疫缺陷疾病及规范使用抗感染药物治疗有关。目前真菌感染已逐渐成为脓毒症患儿较为常见的感染，不但增加住ICU时间和住院费用，而且大大增加病死率，因此在诊治重症脓毒症患儿时应重视真菌感染的发生。

    五、脓毒症死亡相关危险因素

    经多因素分析显示，PCIS分值明显降低及需要使用机械通气支持治疗是对脓毒症死亡有显著影响的独立危险因素。

    PCIS是目前国内应用最广泛、最客观准确且简单易行的评估小儿病情严重程度的方法。PCIS与脓毒症严重程度呈显著负相关关系，PCIS分值越低，表明各个器官功能受损伤越重，病死率越高¨2。；如能进行动态评分，有助于准确地评估病情、预测死亡危险性。

    在脓毒症发展的过程中，炎性介质显著增加，肺脏受循环中炎性介质的影响最大，往往是最早被累及的器官，可导致临床出现顽固性低氧血症及二氧化碳潴留，进一步引起或加速其他器官功能衰竭，因此患儿早期需要呼吸支持治疗。本研究中，死亡患儿发生ALl和ARDS明显多于存活患儿，机械通气的使用亦多于存活者，所以早期有效改善患儿的肺功能已经成为脓毒症重症病例临床治疗的关键环节¨3I。

    六、PICU脓毒症住院时间及住院费用

    本研究显示，严重脓毒症患儿住院时间、住PICU时间为14．5 d和11．0 d，均明显长于危重患儿、脓毒症和脓毒性休克患儿；严重脓毒症和脓毒性休克患儿的人均住院费用分别是危重患儿的2．3倍和1．3倍，人均日住院费用分别是危重患儿的1．5倍和1．4倍；这提示严重脓毒症和脓毒性休克患儿住院时间长，治疗费用高，经济负担加重。

    本研究显示，脓毒症在PICU中患病率高，严重脓毒症、脓毒性休克患儿病死率高和治疗费用高；小于3岁的婴幼儿易发生；肺炎等急性呼吸道感染疾病为脓毒症最主要的感染性原发病；病原以细菌感染为主；PCIS分值明显降低及需要使用机械通气支持治疗是发生脓毒症死亡的独立危险因素。