【摘要】目的比较因甲型流感病毒(季节性和2 0 0 9甲型H l N 1)感染而住院儿童的流行病学及临床特征。方法总结回顾分析首都儿科研究所附属儿童医院2 0 0 3年1月至2 0 1 0年1月有明确病原学证据的季节性甲型流感组(季节甲流组)和2 0 0 9甲型ⅢN 1流感组(新型甲流组)感染患儿3 3 1例的临床表现、实验室检查等资料。结果(1)2 0 0 3年至2 0 0 8年每年季节甲流组患儿住院的高峰时间在冬季，新型甲流组住院患儿集中在2 0 0 9年1 1月至2 0 1 0年1月。(2)季节甲流组患儿发病年龄中位数为3 5(2 2～6 3)个月，新型甲流组年龄为4 8(3 6—6 7)个月，两组患儿发病年龄有显著差异(Z=一6．7 0 2。P<0．0 1)。(3)季节甲流组和新型甲流组患儿均以发热、咳嗽等流感样症状为主要表现，季节甲流组发热天数5(3～7)d，新型甲流组发热天数6(4～7)d，有显著差异(秩和检验，Z=一7．1 7 3，P<0．0 1)。(4)新型甲流组出现血小板减少，C R P、A I J T、C K—M B的升高，以及心电图异常的人数高于季节甲流组。(5)新型甲流组有基础病变患儿6 o例，其比例高于季节甲流组的2 5例()(2=1 2．5 5 3，P<0．O 1)。(6)季节甲流组患肺炎者7 5例(4 9．3％)，新型甲流组患肺炎者1 1 7例(6 5．4％)，后者肺炎患儿人数高于前者()(2=8．6 6 1，P<0．0 1)，重症病例人数明显高于季节甲流组(x=1 0．5 9 5，P<0．0 1)，有更高的I C U住院比例(=1 2．8 7 3，P<0．0 1)和住院天数(z=一2．7 6 4，P<0．0 1)。结论2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒作为一种新型变异病毒，致病力更强，有基础疾病的患儿更容易被感染，出现肺部、神经及心脏系统的并发症，住院时间长，病死率高。

   【关键词】流感，人；流感病毒A型；儿童，住院

    【K e y w o r d s】I n f l u e n z a，h u m a n；I n f l u e n z a A v i r us，H I N 1 s u b t y p e；C h i l d，h o s p i t a l i z e d

    流行性感冒是南流感病毒引起的急性呼吸道传染病，流感病毒根据核蛋白(N P)和基质蛋白(M)的抗原性不同可分为甲、乙、丙三型，其中甲型流感病毒的宿主谱最广，易于发生抗原漂移和转换，形成新的变种及亚型，且曾引发了2 0世纪4次人类流感大流行。2 0 0 9年3月首先在墨西哥暴发的甲型H I N I流感病毒，即是人源、禽源和猪源甲型流感病毒基因片段的重配体，导致全球范围内的大流行。有学者认为2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒较温和¨1，感染后对人群健康并不会构成太大威胁。截至2 0 1 0年3月7日，我国内地3 1个省份累计报告重症及危重病例8 3 2 0例，重症病例中0～9岁组所占比例最高(2 7．2％)，0～9岁组发病率(1．2 9／1 0 5)高于其他年龄组。我们儿科临床医生的体会是2 0 0 9甲型H l N l流感流行期间，儿科感染患者的病情较以往的季节性流感重，有较多的重症甚至死亡病例发生。为了探讨这一问题，我们对2 0 0 3年1月至2 0 1 0年1月有实验室病原诊断的既往因感染季节性甲型流感病毒(季节甲流)和2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒(新型甲流)而住院治疗的患儿的临床特点和转归进行比较和总结。

对象与方法

    一、研究对象

    首都儿科研究所附属儿童医院病房住院治疗的有病毒病原学证据的流感患儿3 3 1例(季节性甲型流感1 5 2例，其中有明确病毒分离和鉴定结果的H l N 1 l 6例，H 3 N 2 1 0 0例；2 0 0 9甲型H 1 N l流感1 7 9例)。对季节性甲型流感(季节甲流组)和2 0 0 9甲型H 1 N l流感(新型甲流组)感染病例分组并比较其临床特征，季节甲流组1 5 2例中男1 0 0例(6 5．8％)，女5 2例(3 4．2％)，新型甲流组1 7 9例中男9 3例(5 2．O％)，女8 6例(4 8．O％)。季节性甲流患儿在住院前没有做病毒检测，住院后取标本作检测。而新型甲流组患儿因为是在大流行期间需收住院，所以在住院前作了流感病毒的筛查检测，证明新型甲流病毒阳性后收住专门设置的甲流隔离病房。

    二、方法

    1．流感病毒的检测方法：(1)季节甲流组住院患儿人院后全部取鼻咽洗液标本送病毒室，鼻咽洗液中脱落细胞涂片固定后，通过问接免疫荧光法检测包括季节性甲型流感病毒在内的7种常见呼吸道病毒抗原[呼吸道合胞病毒、流感病毒(甲、乙型)、副流感病毒(I、Ⅱ、Ⅲ型)和腺病毒]，所用试剂盒为美国C h e m i c o n公司的L i g h t D i a g n o s t i c R e s p i r a t o r yP a n e l I I V i r a l S c r e e n i n g a n d I d e n t i f i c a t i o n K i t，大部分甲型流感病毒抗原检测阳性的标本进一步做病毒分离鉴定；(2)新型甲流组在住院前取咽拭子标本通过国家流感网络实验室统一的实时定量逆转录-聚合酶链反应(r e a 1．t i m e R T．P C R)进行检测，该方法参照美国C D C实时荧光定量R T．P C R(r e a 1．t i m e R T—P C R，r R T—P C R)检测甲型H 1 N 1的操作规程(2 0 0 9版)(WH O推荐使用)，对流感病毒M基因、N P基因及H A基因进行检测，2 0 0 9甲型H l N 1流感病毒阳性的确诊标准为M基因阳性，同时有N P基因和(或)H A基因阳性J。入院后当天或第二天清晨取鼻咽洗液送病毒室做7种常见呼吸道病毒抗原检测，方法同上述季节甲流组。

    2．临床特征的分析方法：通过住院病历回顾性

    分析甲型流感病毒感染住院患儿的临床资料，包括症状、体征、实验室检查等结果。

    3．统计学方法：采用S P S S 1 6．0软件进行统计学分析，数值变量采用均值±标准差或中位数(第2 5～7 5百分位)描述，分类变量采用病例数(％)描述，不同分组之间结果比较用t检验、秩和检验或卡方检验。

           结果

     一、流行病学特征

    2 0 0 3年1月至2 0 1 0年1月期间的流感季节，每年本院住院的流感患儿均以甲型流感病毒感染为主，季节甲流组患儿住院高峰时间集中在冬季(1 2月和1月)；2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒感染者住院高峰集中于2 0 0 9年1 1月至2 0 1 0年1月(这可能与我院1 1月份才正式成立甲流隔离病房有关，9月份以来的大部分甲型H 1 N 1流感感染的患儿均转到指定的地坛医院)。

    二、两组患儿发病年龄的对比

    季节甲流组患儿年龄最小者1 6 d，最大者1 3岁9个月，年龄中位数为3 5(2 2～6 3)个月；新型甲流组年龄最小者1 5 d，最大者1 1岁2个月，年龄中位数为4 8(3 6～6 7)个月。两组患儿发病年龄有显著差异(Z=一6．7 0 2，P<0．0 1)。将两组病例按年龄低于6个月、6个月～3岁、～5岁及大于5岁分组后发现，季节甲流组以3岁以下儿童为主(1 2 3例，8 0．9％)，而新型甲流组以6个月至5岁之间儿童为主(1 3 8例，7 7．1％)，两组患儿年龄分布上有明显差别(x=4 0．7 2 5，P<0．O 1，见表1)。

    三、两组患儿临床症状的对比

    两组中绝大多数的患儿表现以发热、咳嗽为主的流感样症状，伴有喘息、气促及紫绀等，部分患儿会出现腹泻等消化道症状及以惊厥等。除新型甲流组有咳嗽症状的患儿较季节甲流组略高外(x=4．1 0 9，P<0．0 5)，其他常见症状两组比较均未见显著差异(表2)。季节甲流组发热时间最长1 6 d，热程中位数为5(3～7)d，新型甲流组最长2 2 d，热程中位数6(4～7)d，两组发热持续时间有统计学意义(Z=一7．1 7 3，P<0．O 1)。

    四、两组患儿实验室及心电图检查指标的比较

    1．血常规及C反应蛋白(C R P)：季节甲流组2 8例(1 8．4％)出现白细胞减低，5 7例(3 7．5％)存在中性粒细胞减少症，2例(1．3％)血小板减低(其中1例为粒细胞肉瘤，感染后出现粒细胞和血小板降低)，2 7例(1 7．8％)病程中出现C R P升高；新型甲流组4 5例(2 5．1％)有白细胞减低，8 3例(4 6．4％)出现中性粒细胞减少症，l 4例(7．8％)有血小板减低(2例急性淋巴细胞白血病感染后出现粒细胞和血小板减低，1例急性淋巴细胞白血病感染后粒细胞减低，1例慢性特发性血小板减少性紫癜感染后血小板减低)，6 9例(3 8．5％)C R P不同程度升高。新型甲流组血小板减低及C R P升高的人数高于季节甲流组(x=7．5 6 2和1 7．2 4 5，P均<0．O 1)。

    2．肝功能指标：季节甲流组丙氨酸氨基转移酶(A L T)升高者1 1例(7．2％)，最高1 8 1．4 U／L，天冬氨酸氨基转氨酶(A S T)异常者8 5例(4 7．5％)，最高2 1 1．4 U／L；而新型甲流组分别为2 6例(1 7．1％)和8 8例(4 9．2％)，最高值分别2 3 3 1．8 U／L和5 2 7 9．4U／L，新型甲流组出现A L T异常升高者较多()(=4．3 9 8，P<0．O 1)。

3．心功能指标：季节甲流组有1 1例(7．2％)出现肌酸激酶同工酶(C K．M B)升高者，2例(1．3％)出现房室传导阻滞；新型甲流组2 9例(1 6．2％)有C K。M B升高，3 2例(1 7．9％)有心电图异常，以房室传导阻滞为主(1 5例，8．4％)，其他可见房或室性早搏、Q—T间期延长、短阵室速甚至室颤等。新型甲流组患儿更多见C K—M B的升高和心电图的异常(x：6．2 1 7和2 4．4 6 1，P均<0．O 1)。

    五、两组患儿基础疾病的对比

    季节甲流组患儿基础病变依次为：呼吸系统疾病(共1 0例，其中儿童哮喘9例)，先天性心脏病(8例)，神经系统疾患(3例)，免疫抑制状态(2例)等；新型甲流组常见的基础病变为呼吸系统疾病(共2 6例，其中儿童哮喘1 8例)，神经系统疾患(共1 2例，其中癫痫)7例，智力运动发育迟缓3例)、免疫抑制状态(共l 0例，血液系统恶性疾病和肾病综合征各5例)及外科术后患儿(6例)等。季节甲流组有基础病变的患儿共2 5例(1 6．4％)，新型甲流组6 0例(2 0．1％)，后者高于前者(x=1 2．5 5 3，P<0．0 1)。此外，新型甲流组有个别病例患多重基础病变，2例同时患两种基础疾病(脊柱侧弯+腹部外科术后，室间隔缺损+先天性甲状腺功能低下)，1例患3种基础病变(动脉导管未闭+智力运动发育迟缓+先天性喉喘鸣)。

    按年龄小于3岁、3～5岁及大于5岁分组后，有基础疾病的患儿季节甲流组以3岁以下为主(1 8例，2 1．2％)，而新型甲流组各年龄段均占有相当的比例，两组在年龄分布上差异有统计学意义(x=7．2 3 1，P<0．0 5，见表3)。

    将季节甲流组和新型甲流组分别分成有无基础疾病亚组，共计四个亚组，比较各组之间肺炎的发病情况。在季节甲流组和新型甲流组有基础病变的两组患儿之间，季节甲流组中有2 2例(8 8％，2 2／2 5)合并肺炎，新型甲流组有4 7例(7 8．3％，4 7／6 0)合并肺炎，两组有基础病变的患儿之间合并肺炎的比例差异无统计学意义(x=1．0 7 9，P>0．0 5)。在无基础疾病的两组患儿之间，季节甲流组有5 3例(4 1．7％，5 3／1 2 7)合并肺炎，新型甲流组有7 0例(5 8．8％，7 0／1 1 9)合并肺炎，可见在无基础疾病患儿中，新型甲流组肺炎的发生率远高于季节甲流组(x=7．1 7 8，P<0．0 1)。季节甲流组和新型甲流组中有基础疾病患儿合并肺炎的比例均显著高于既往体健的儿童(x=1 7．8 8 9和6．7 0 6，P<0．0 1)。

    六、两组患儿的诊疗及转归

    1．诊断：季节性甲流组诊断上呼吸道感染者1 8例(1 1．8％)，急性支气管炎者5 9例(3 8．8％)，肺炎者7 5例(4 9．3％)；新型甲流组上呼吸道感染者1 0例(5．6％)，急性支气管炎5 2例(2 9．1％)，肺炎1 1 7例(6 5．4％)。新型甲流组肺炎患儿人数高于季节甲流组(x=8．6 6 1，P<0．0 1)。季节性甲流组有4例为重症肺炎，其中3例有先天性心脏病的基础病变，2例呼吸衰竭，1例肺出血、多脏器损害；新型甲流组有危重病例2 2例，均有不同程度呼吸衰竭，其中1 4例有基础病变(4例哮喘，4例免疫抑制状态，1例非特异性问质性肺炎，1例前臂血管瘤和精索鞘膜积液外科术后，1例室问隔缺损合并先天性甲状腺功能减低，1例智力运动发育迟缓，1例室间隔缺损，1例动脉导管未闭、智力运动发育迟缓合并先天性喉喘鸣)，l 2例出现多脏器损害，8例急性呼吸窘迫综合征(A R D S)，4例肺出血，3例脓毒性休克。2 0 0 9甲型H l N 1流感病毒感染后危重病例高于季节性甲流组(x=1 0．5 9 5，P<0．0 1，表4)。

    2．主要治疗：季节甲流组需氧疗者1 0例(6．6％)，给氧时间(5．5 0±3．0 2)d，最短2 d，最长1 2 d；新型甲流组需氧疗者2 6例(1 4．5％)，给氧时间(7．9 6±4．6 5)d，最短3 d，最长1 8 d；两组患儿氧疗时间差异无统计学意义(t=一1．5 4 5，P>0．0 5)。季节甲流组有2例收住I C U病房，1例给予持续气道正压(C A P A)通气，1例行气管插管有创呼吸机通气治疗，新型甲流组有2 o例收住I C U病房，4例给予C A P A通气，1 6例行气管插管有创呼吸机通气治疗。新型甲流组需收住I C U、行机械通气辅助呼吸的患儿比例较季节甲流组更高(X=1 2．8 7 3，P<0．O 1，表4)。

    3．转归：1 5 2例季节甲流组患儿均痊愈出院，住院时间为8(6～1 0)d，住院治疗天数最短3 d，最长1 9 d；1 7 9例新型甲流组患儿中，2例放弃治疗死亡，3例抢救无效死亡，其余1 7 4例均痊愈出院，住院时间9(7～1 2)d，住院天数最短人院后6 h(死亡)，最长者达4 4 d。新型甲流组患儿平均住院天数较季节甲流组明显延长(Z=一2．7 6 4，P<0．0 1)。

讨论

    急性呼吸道感染是儿童最常见的呼吸系统疾病，流感病毒作为常见病原之一，感染后发病呈一定季节性，我国北方地区一般在冬、春季流行。本研究中的流感病毒感染后住院的患儿以甲型流感为主，住院高峰均在冬季。2 0 0 3年至2 0 0 8年是季节性流感占优势，新型甲型Hl N 1流感病毒是2 0 0 9年出现的，在2 0 0 9年以它为主。

    近年来5岁以下儿童尤其婴幼儿因流感导致的住院情况日益得到重视。本研究中两组患儿年龄中位数均在5岁以下，季节甲流组住院患儿平均年龄较新型甲流组为低。在年龄分布上，季节甲流组多见婴幼儿，而新型甲流组以婴幼儿和学龄前儿童为主。新型甲流组基础疾病患儿比例较季节甲流组高，甚至有2例患儿同时存在两种基础疾病，有1例患儿患有3种基础病变，而季节甲流组未见。两组患儿中居首位的基础病变均为慢性呼吸系统疾病，且以哮喘为最常见，提示不论季节性甲型流感或者2 0 0 9新型甲型H 1 N 1流感，慢性呼吸系统为主的基础病变均是儿童发生甲型流感病毒感染后病情加重需住院治疗的高危因素。此外，季节甲流组住院患儿中多有先天性心脏病的基础病，而新型甲流组住院患儿中以血液系统恶性疾病或肾病综合征等使用免疫抑制剂患儿为主，这点也与两组发病年龄分布的差别相吻合。两组住院儿童有基础疾病的患儿合并肺炎的比例相近，但均显著高于无基础疾病者，在既往体健的儿童中，新型甲流组比季节甲流组有更高的肺炎患病率，提示2 0 0 9甲型H 1 N l流感毒株比以往季节性流感有更强的下呼吸道的复制能力。我们对季节性甲型流感病毒阳性的住院儿童部分做了病毒亚型的分离鉴定，大部分为H 3 N 2，仅1 6例为H 1 N l，此外我院亦有报道，季节性甲型流感感染的患儿多数为门诊患儿，收住院治疗者所占比例很小J，2 0 0 3至2 0 1 0年期间住院的季节性流感患儿一共仅1 5 2例。因此，与季节性甲型流感不同的是，学龄期儿童感染2 0 0 9甲型H 1 N 1流感后有更高的住院率。

    多数患儿感染2 0 0 9甲型H 1 N 1流感与季节性甲型流感后表现出类似的临床症状，均以发热、咳嗽等流感样症状为主_8 J，部分有消化道症状，且多以上呼吸道受累为主，门诊治疗后很快痊愈，部分合并肺炎，出现较严重的肺部并发症。。两组患儿比较后发现，2 0 0 9甲型H 1 N l流感病毒感染后的住院患儿平均发热持续时间较以往季节性甲型流感更长，咳嗽症状更多见。本研究中的病例来源均为住院儿童，故两组患有肺炎的比例相对比较高，但儿童感染2 0 0 9甲型H l N l流感病毒后更常见下呼吸道的受累，相对于季节性流感有更高的肺炎患病率，这与国外动物实验中，季节性流感病毒仅在雪貂鼻腔中复制，而2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒能够在呼吸道中广泛复制，可以向下延伸至肺部的病理改变一致]。

    有研究表明2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒感染患者外周血象与一般流感存在相似之处¨，本研究中两组患J L J'b周血象非常类似，在白细胞和粒细胞变化方面差别不大，但新型甲流组更多见血小板减少。对于本身患有血液系统恶性疾病的患儿，除本身基础疾病的影响外，病毒感染也是血象异常的诱因。儿童感染2 0 0 9甲型H】N 1流感后更容易继发细菌感染，尸检证实合并严重细菌感染者为死亡的危险因素¨。新型甲流组出现C R P升高的人数比季节甲流组多，说明前者感染后更易于继发细菌感染，混合感染的发生会导致肺部病变加重和住院天数延长。两种病毒对A S T的影响差别不大，2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒更容易导致A L T的升高，且后者对肝酶升高的幅度较季节性甲型流感更著。曾有报道成人季节性流感并发心肌炎可致心脏骤停，本组1 5 2例季节甲流组患儿中少数有C K—M B升高，仅2例出现房室传导阻滞；而新型甲流组中C K．M B升高的比例更为显著，多见以房室传导阻滞为主的异常心电图，其中一例危重症患儿住院期间一度出现室速室颤、心跳骤停的危重表现。2 0 0 9甲型H 1 N l流感病毒感染亦可有神经系统的合并症，两组均可见呼吸道病毒感染后的热性惊厥，但并无明显差异。2 0 0 9甲型H】N 1流感病毒感染出现危重症病例的比例也显著增加，几乎所有住院患儿有不同程度的呼吸衰竭，部分病情进展快，短期内表现有急性呼吸窘迫综合征、肺出血，并继发多脏器的损害。同季节性甲型流感相比，有更多比例的需行C P A P或有创机械通气辅助呼吸的患儿，有更高的I C U住院比例和平均住院天数。经综合治疗后，季节性甲型流感患儿均痊愈出院，新型甲型流感患儿有5例死亡。

    纵观2 0 0 3至2 0 0 9年期间，季节性流感住院患儿与新型流感住院患儿人数相当，后者有基础疾病和合并肺炎的情况高于前者，2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒对血液、肝脏、心脏等系统影响更显著，前者并无死亡病例，有少数重症患儿，而后者短期内出现较多重症及数例死亡病例。经与季节性流感患J I J l~床资料对比，2 0 0 9甲型H l N 1流感病毒作为一种新型变异病毒，人群普遍缺乏免疫力，会发生更严重的病情，这与美国和荷兰的研究人员在雪貂模型中新型甲流病毒会引起更严重的病症相符…。

    在感染2 0 0 9甲型H 1 N 1流感病毒的危重症病例中，半数以上原本就有慢性基础疾病或存在免疫功能低下，除新型毒株毒力强外，患儿缺乏针对新型流感病毒特异性免疫力、病毒感染导致基础疾病恶化等都是影响病情严重度与预后的重要因素。应继续加强儿童甲型流感病毒的监测工作，5岁以下儿童和有基础疾病者，易于合并肺炎，需警惕发展成为危重症病例的可能。