【摘要】:目的为我国完善儿科用药相关政策提供参考方法采用案例分析法评价美国儿科用药数据保护政策对儿童用药安全的影响结果与结论美国儿科用药数据保护政策在一定程度上激励了儿童临床研究的开展，提高了儿童用药的安全性，我国可以借鉴美国的成功经验，建立儿科用药数据保护制度，提高我国儿童健康水平。

【关键词】:儿科用药;数据保护;儿童用药安全

       2011年12月，国务院国家药品安全规划(2011－2015年)明确指出要提高公众安全用药长期以来，我国主要以经验用药为主，缺乏对儿科用药的相关研究，儿童用药安全现状堪忧，而法律法规的严重缺失阻碍了儿童安全用药水平的提高。

      作为药事法规体系最为完善的国家，美国经过多年的探索实践，已形成了较为完善的儿科用药法律监管体系，其将儿科用药的试验研究与数据保护制度捆绑实施，以激励制药企业就成人用药转为儿科用药进行补充试验和申请，并对药品标签和说明书作出相应修改，从而有效保障了儿童用药安全，其立法实践对我国儿童用药监管立法具有一定的参考价值因此，笔者选取美国儿科用药数据保护制度进行研究，以期为我国相关政策的完善提出合理化建议

1儿科用药特点与制度需求

       儿童是特殊的用药群体，身体正处于生长发育阶段，各器官发育尚未成熟，具有对疾病的易感性强，应激能力低，对药物反应不敏感等特点，故对药品的用法和用量有其特殊要求

［1］。但由于儿科用药临床试验过程复杂，试验数据准确性不理想，加之市场潜力小涉及伦理道德和法律责任等问题，增加了制药商的投资风险，制药商很少涉足这一领域，这直接导致儿科用药缺乏和临床试验数据不足，进而产生两方面的不良后果:一方面导致不合理用药，另一方面限制了一些对儿童可能会很有价值的药物在儿童中应用，严重影响了儿科用药的安全性和可及性［2］。为了促进儿科用药的发展，亟需相关政策法规的激励与扶持，以获得儿科用药的安全性和有效性信息，改善儿童的健康问题药品数据保护制度即为上述法律激励制度之一。

2美国儿科用药数据保护制度

2.1法律法规

       为了鼓励制药商对儿科用药的研发，1997年11月，美国国会制定了食品和药品现代化管理法(FoodandDrugAdministrationModernizationAct，FDAMA)，在该法案中首次明确提出给予进行儿科研究的制药商6个月的市场独占保护期，延缓仿制药的上市，提高制药商对儿科用药临床研究的积极性2002年1月，儿童最佳药品法案(Best Pharmaceuticalsfor ChildrenAct，BPCA)，进一步明确了药品数据独占期规定［3］。2010年3月，美国签署了医疗改革法案，规定儿科用药数据保护同样适用于儿科适应证的生物制品。

2.2美国儿科用药数据保护程序［4］。

    为便于读者理解，笔者将儿科用药数据保护程序分为启动确认试验和审批授权以及运行五个阶段进行陈述，具体见图1。

       启动阶段:确定儿科用药研究申请人美国食品药品监督管理局(FDA)规定需要进行儿科研究的药品和生物制品，向具有专利权或其他独占保护权的药品申请人(以下简称申请人)发放书面要求(WrittenRequest)，书面要求中规定了研究的类型和目标研究的适应证研究的病例数研究的年龄组给药途径剂型等内容申请人也可事先主动向FDA递交儿科研究请求(ProposedPediatric Study Request，PPSR)，以获取由FDA发放的书面要求确认阶段:签订儿科用药试验协议申请人必须在收到书面要求的180d内自愿作出是否接受书面要求的决定。如果同意进行儿科研究(PediatricStudy)，就成为儿科用药研究的申请人，应与FDA就儿科研究的具体细节签订书面协议(WrittenAgreement)协商的内容包括儿科数据保护期儿科剂量提议以及其他问题如果不同意进行研究则必须说明理由，FDA将书面要求转交至国立卫生研究院基金会(FNIH)由其决定是否继续进行儿科研究，如果资金充分国立卫生研究院基金会将资助完成该项儿科研究试验和审批阶段:审核儿科用药研究报告达成协议之后，申请人按照协议展开儿科临床试验，对药品适用年龄组和适应证临床前动物毒理配方和药理学评价等具体内容进行研究，保证药品在儿科群体中安全有效。

图1美国儿科用药数据保护流程

       若书面要求和书面协议要求的研究数据已公开发表或第三方拥有，申请人无需亲自完成每一项研究来获取数据，经第三方授权，可以引用到自己的研究结果中，最终完成儿科研究报告(包括研究结果及标签修改建议)并纳入新药申请或补充申请中一并提交给FDA，由FDA对新药申请或补充申请进行审评，由多名具有儿科临床药学伦理学流行病学药理学毒理学统计学等专业技能的FDA审查员组成的儿科审查委员会(PediatricReviewCommittee)对申请进行审查，为FDA是否授予数据保护的决定提出建议授权阶段:授予数据保护市场独占权当新药申请或补充申请获得批准，且儿科研究报告的内容与书面要求及书面协议的要求完全相符，而不论研究结果如何(即使研究表明不能在儿科使用)，FDA会在60～90d内授予该药品6个月的儿科用药数据保护，该保护期限续加在该药品列入橙皮书的现有专利保护期(包括延长的专利保护期)或其他数据保护期后若儿科研究不符合要求，FDA将书面要求转交至国立卫生研究院基金会由其决定是否继续进行儿科研究运行阶段:实施数据保护制度儿科用药获得数据保护的结果将公布于联邦公报上，在此阶段，FDA执行不依赖不批露不受理或不批准的数据保护机制，在保护期限内不受理或不批准仿制药厂商的上市申请同时，申请人在获得儿科药品数据保护权一年内对药品进行不良反应监测，向儿科咨询委员会提交药品不良反应报告，并且对标签信息进行修改。

2.3美国儿科用药申请人的主要权利与义务

     2.3.1主要权利儿科用药数据保护制度赋予申请人6个月的市场独占的权利，从而保障其及时收回因开展儿科用药临床研究而支出的研发成本此外，为了鼓励开展进一步儿科用药临床研究，美国还拓展了市场独占权外延，包括:相同有效成分的儿科独占:儿科研究的实质是对药品中含有的某一种或几种有效成分在儿科人群中应用的安全性和有效性研究因此6个月的儿科独占仅续加在针对这一种或几种有效成分的专利保护和其他独占保护期后生效如果药品主办者同时拥有多个药品都含有这一种或多种有效成分，则每一个药品都可以获得6个月的儿科独占［5］。二次儿科独占:如果在获得儿科独占后，申请人又收到了一份不同的书面要求，并且按照新的书面要求完成了儿科研究，则申请人可以获得第二次的儿科独占，只要满足以下条件:按照新的书面请求进行儿科研究的结果获得了该药品的儿科新用途(包括增加新的儿科适用群体)且该新用途未在该已批准的药品的标签中标注。

     2.3.2主要义务儿科用药数据保护申请人在享有儿科用药数据保护权利的同时，也必须履行相关的义务包括:数据保护授权前义务:申请人须履行儿科用药临床研究的义务，按照书面协议中对药品适用年龄组和适应证的安全性和有效性进行研究，并将儿科研究获得的新信息写入产品说明书进行标签修改，包括关于负性结果研究的信息数据保护授权后义务:申请人须履行不良反应监测及标签修改的义务在获得数据保护权一年后申请人须向儿科治疗药办公室递交药品不良反应报告，儿科治疗办公室根据法律的指导再将报告提交给儿科咨询委员会(PediatricAdvisoryCommittee，PAC)，由PAC进行审查并对监管行动提出药品不良反应常规监测继续跟踪监控的建议，并在对该报告进行评估之后进行相应的标签调整，且在FDA网站上发布［6］。综上，美国通过儿科用药临床试验认证审批制度与数据保护制度的捆绑实施，将数据保护权利和儿科用药安全试验与监测义务的高度统一，从而有效激励了制药商对儿科用药临床研究，为儿童用药安全提供了法律保障［7］。

3儿科用药数据保护制度对儿童用药安全的影响评价

3.1评价依据

      感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，由于儿童免疫功能尚未健全，易受感染，病情常较为严重，抗感染药物是儿科临床使用频率最高的药物之一［8-10]。因此，笔者选择抗感染类药物，依托FDA儿科用药不良反应报告数据库，通过药品在获得数据保护前后儿科用药不良反应报告占总报告的比率变化，分析美国数据保护制度对儿童用药安全的影响，为我国儿科用药相关政策的完善提供参考

3.2资料来源［11］。

    FDA儿科药品不良反应报告库中列出了PAC收集的所有儿科药品不良反应报告，大部分来源于药品申请人在获得儿科药品数据保护权一年后递交的药品不良反应跟踪报告，

数据真实可靠截止2011年12月底，FDA的儿科药品不良反应报告库中共有158份儿科不良反应报告，其中抗感染类药物不良反应报告19份，但实际获数据保护的抗感染药物的不良反应报告为10份，见表1

3.3数据分析

      表1中的10个药品，除了环丙沙星(Cipro)和利托那韦(Norvir)外，药品在获得数据保护后儿科不良反应报告所占的比率整体有所下降同时笔者收集了Cipro和Norvir历年的儿科不良反应报告数据，见图2从图2中可以直观的看出，在药品获数据保护后儿科不良反应报告的数量与前一年的报告数量相比有明显的下降分析上述现象的原因:一方面，在于儿科药品数据保护制度鼓励了药品申请人对药品进行儿科临床研究，提供了药品在儿童群体中使用的安全性和有效性信息，进一步指导儿童合理安全用药;另一方面，对于获得数据保护的儿科用药，FDA通过加强不良反应监测与干预的配套措施，有效减少了儿科不良反应的发生，这也恰恰反映了数据保护制度通过儿科临床试验研究标签信息修改不良反应监测的配套措施间接对儿童用药安全产生了积极影响。

4结论与政策建议

       1997年以前，在美国80%的儿科用药未进行过儿科临床研究，自1997年实行儿科用药数据保护制度以来，截至2011年12月，共批准儿科用药独占权199个，授予儿科用药独占权的有效成分176个，被提议的儿科研究申请的书面要求达1255份，FDA主动发放的书面要求334份［12］，根据BPCA修改标签147份［13］，儿科研究涉及的药品种类广泛，对于全面提高儿童用药的安全性起到了很大的激励作用

据统计，我国0～14岁的儿童占总人口的20%左右，患病儿童总数占总患者数的20%左右［14］，而据我国不反应监测中心数据显示，儿科用药不良反应平均发生率为12.9%，其中新生儿是24.4%，目前我国儿科用药剂量多凭经验用药，儿科用药指导差异较大，剂型缺乏，国家法律法规对儿童用药支持力度不够，严重影响了儿童用药安全［15］鉴于美国儿科用药数据保护的成功经验，结合我国目前儿童药品市场的现状，笔者认为我国建立儿科用药数据保护制度很有必要，但在我国药品数据保护制度尚未进入正式实施的背景下，笔者建议在修订和完善我国药品数据保护的立法中重点考虑将儿科用药纳入保护范畴，并设计儿科用药数据保护的相应配套措施以促进儿童用药安全，笔者提出如下建议。

图2环丙沙星(Cipro)和利托那韦(Norvir)历年儿科不良反

应报告情况。

4.1明确儿科用药数据保护授予对象

    美国儿科用药数据保护授予的对象不仅包括新药，还包括按要求完成儿科研究的已上市药品从创新药物研发水平相对较低的基本国情出发，笔者认为儿科用药数据保护的授予对象可仅限于新药，一方面是由于我国拥有自主知识产权的药品较少，如果对已上市药品的儿科临床研究也授予数据保护势必会延缓仿制药的上市，严重降低儿童用药的可及性;另一方面，在美国凡符合儿童药物法案及儿童研究公平法案要求的申请，其书面要求医学审查临床药理学审查统计学审查的相关数据都已在FDA网站上公开［16］，对于已上市的儿科用药的安全性信息，我国可以通过信息及文献检索查询获取，避免资金和时间的浪费但对于具有儿童临床治疗价值临床信息相对缺乏的已上市药品，国家药监部门可以通过向企业发放类似书面要求的方式要求其自愿进行儿科临床研究授予儿科用药数据保护。

4.2合理划定独占保护期限

       美国采取在专利保护或其他独占保护后延长6个月的儿科用药数据保护限期，笔者认为目前我国推行儿科用药数据保护的期限也可以设定为6个月，并在我国数据保护制度完全确立实施的前提下，附加在专利或数据保护期后生效一方面可避免因保护期过长而延缓仿制药的上市，造成儿童用药医疗支出负担的加重，另一方面防止因保护期太短而不能充分发挥激励儿科临床研究的效果。

4.3增加儿科用药试验和审批程序

      增加儿科用药实验和审批程序作为儿科用药数据保护授予与否的制约条件通过这一制约机制，鼓励儿科临床研究，加强儿童用药安全对于儿科用药数据保护的程序，笔者建议药品申请人先主动向SFDA递交儿科研究请求，经SFDA审核，最终以书面要求的形式确定研究的类型和目标研究的适应证研究的病例数研究的年龄组给药途径剂型等内容，药品申请人可自愿作出儿科用药试验的决定，并与SFDA对具体细节达成书面协议，按照书面要求与书面协议完成儿科临床研究后，SFDA可以将儿科临床研究情况作为儿科用药数据保护的审批和授予依据。

4.4增加标签修改和不良反应监测程序

       设计标签修改和不良反应监测程序作为儿科用药数据保护的配套措施，以加强对儿科用药不良反应监测与干预，进一步促进儿童用药安全儿科用药数据保护申请人应将儿科研究获得的新信息写入产品说明书进行标签修改，并且在SFDA官方网站上发布在获得数据保护权一年后药品申请人须向SFDA递交药品不良反应报告，由SFDA进行审查并提出相应的建议，进一步加强儿科临床药物不良反应监测的行政监管。